滑藝杰，王友華

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）作為心血管疾病中的“惡性腫瘤”，其典型病理發(fā)展特征為肺血管收縮/舒張功能障礙進而導致肺及肺血管壓力增高，伴有肺實質纖維化和血管重構，首先是導致右心室代償性肥大，而后進入失代償期引起心壁應激性張力增大右心室超負荷，心腔擴大，繼發(fā)左心室衰竭并誘導死亡（圖 1）（Fayyaz et al.，2018）。目前PAH患者正在以每年10萬左右的速度增長，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）報道PAH患者的自然生存期僅為2.8年。盡管在2018年第6次世界肺動脈高壓會議上提出，利用蛋白組學等可轉為精準治療的治療手段，并從遺傳學、表觀遺傳學、DNA損傷、生長因子、代謝、炎癥和免疫調節(jié)、雌激素信號、氧化和缺氧應激等方面總結了新型藥物的作用方向，但依舊無法給出治療PAH的特效藥（Galiè et al.，2018；Morrell et al.，2018；Sitbon et al.，2019；Vonk Noordegraaf et al.，2018）。

圖1 PAH及其并發(fā)癥Figure 1. Pulmonary Arterial Hypertension and Complications

國內外學者對PAH進行了深入研究，采用轉基因動物模型探討PAH的機制并尋求有效干預靶點逆轉PAH病理癥狀（Sitbon et al.，2015；Zhang et al.，2014）。研究表明，PAH對機體造成損傷的機理同肺動脈內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）水平增加、線粒體過度自噬及代謝紊亂密切相關（Koyama et al.，2014；Nogueira-Ferreira et al.，2018）。因此，尋找調節(jié)ERS、線粒體自噬、代謝紊亂的有效靶點，可在分子層面為PAH治療提供重要的理論依據。

基礎研究和臨床研究已證實，有氧運動干預可降低PAH病理程度（Nogueira-Ferreira et al.，2018；Weinstein et al.，2013），有氧運動干預能顯著改善患者的生活質量，一定程度上延緩患者的生存期。有研究表明，有氧運動可調節(jié)PAH下肺血管組織和心臟線粒體自噬、ERS和代謝水平改善PAH病理程度（Nogueira-Ferreira et al.，2018），但具體機制仍不完全清楚。有氧運動作為一種重要的非藥物治療手段，在疾病預防和治療上均具有十分重要的臨床意義，因此，深入研究有氧運動在PAH中的作用機理十分重要。

1 PAH的治療進展

PAH的臨床治療手段十分豐富，但所帶來的效益卻十分有限，其中傳統(tǒng)治療方式運用較廣泛，包括一般措施治療、支持治療、靶向藥物治療和手術治療。支持治療方式包括使用抗凝藥物、利尿劑和吸氧等手段緩解癥狀。靶向性藥物普遍應用的有前列環(huán)素、內皮素受體拮抗劑、5-磷酸二脂抑制劑和Rho激酶抑制物等。隨著人們對PAH的進一步深入研究，新的治療方式也隨之出現(xiàn)——基因治療、離子通道治療、免疫調節(jié)治療、細胞治療和表觀遺傳學治療。同時，在動物水平發(fā)現(xiàn)了一些全新的靶點有望成為治療PAH的全新方向，如鳥苷酸環(huán)化酶激活劑、線粒體調節(jié)劑、抗炎和免疫調節(jié)劑、酪氨酸激酶抑制劑等（Cohen-Kaminsky et al.，2014；Dasgupta et al.，2015；Tuder et al.，2012）。新型治療藥物費用高，且應用對象有限，無法得到大眾的廣泛認可，而有氧運動具有普及性高、費用低、多樣性強和副作用小等特點，因此，有氧運動是一種具有廣泛適用性的臨床干預手段。

有氧運動作為一種重要的非藥物干預手段對PAH的改善作用十分顯著，一方面，有氧運動通過提高機體的運動能力改善患者的生活質量，進一步延長PAH患者的生存期。另一方面，有氧運動可以抑制ERS，同時調節(jié)血管平滑肌線粒體自噬及代謝水平從而改善血管功能（Paulin et al.，2014），但由于運動本身的改善機制復雜，同時有關有氧運動調控PAH病理狀態(tài)下ERS、線粒體自噬和代謝相關信號通路變化和它們之間的交互關系還有待系統(tǒng)的基礎研究給予詳細的解釋。

2 內質網應激、線粒體自噬和代謝紊亂參與PAH病理發(fā)生、發(fā)展的生物學機制

由于在PAH病理發(fā)展過程中存在復雜的生理學機制，其發(fā)病機理仍有待界定，因此，PAH既可以作為獨立的疾病也可以作為一種并發(fā)癥。研究證實，ERS、線粒體自噬和代謝紊亂相關指標的變化密切參與調控PAH的病理發(fā)展，同時ERS同線粒體自噬和代謝紊亂相關指標也有著密切的聯(lián)系，三者在功能之間存在交互作用。

2.1 內質網應激介導PAH發(fā)展的生物學機制

ERS作為一種細胞的系統(tǒng)性糾錯程序，在調節(jié)合成蛋白穩(wěn)定和維持細胞正常功能方面都具有十分重要的作用，研究表明，ERS密切參與PAH各個組織的病理發(fā)展過程，并隨著疾病的惡化同細胞凋亡和抗凋亡有密切聯(lián)系（Dromparis et al.，2013）。研究發(fā)現(xiàn)，由于ERS所引起的非折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）在一定程度上促進了血管平滑肌的增殖，過度增殖將直接破壞血管穩(wěn)態(tài)，導致血管重塑進而上調血壓和剪切應力，進一步介導右心室病理進程加快，使其進入失代償期（Koyama et al.，2014）。為了進一步證明ERS介導的細胞凋亡同PAH有著密切聯(lián)系，Mao等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，隨著PAH的惡化，蛋白激酶RNA樣內質網激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、轉錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）、葡萄糖調節(jié)蛋白（glucose regulated protein 78kda，GRP78）等ERS相關蛋白活化，這表明，ERS被顯著激活，提示PAH下出現(xiàn)的血管重構可能與ERS紊亂有關。

GRP78作為調節(jié)ERS的關鍵蛋白，GRP78的上調介導ERS程度加深，GRP78所激活下游信號通路PERK/eIF2α/ATF4被證明是PAH病理條件下血管重構、炎癥反應等的關鍵所在，同時該通路的激活可介導肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）中的Nogo蛋白表達上調。一方面，Nogo-B蛋白被證明參與PAH介導的血管重構、炎癥、纖維化的發(fā)生；另一方面，Nogo蛋白表達的上調介導內質網形態(tài)發(fā)生改變，這種變化將直接擾亂特殊結構線粒體-內質網偶聯(lián)（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane，MAM）功能，MAM的損傷會減少從內質網流向線粒體的Ca2+，使得線粒體內Ca2+減少繼而導致線粒體產能功能受損，進入糖酵解狀態(tài)（Dromparis et al.，2013；Sutendra et al.，2011；Yu et al.，2009）。因此，ERS及其調節(jié)信號通路在PAH發(fā)生、發(fā)展過程中有重要作用。

2.2 線粒體自噬介導PAH發(fā)展的生物學機制

有研究表明，線粒體自噬對于健康和疾病狀態(tài)中的心血管穩(wěn)態(tài)有著至關重要的調節(jié)作用（Bravo-san et al.，2017）。動物研究和臨床實踐發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬的增加參與PAH的病理發(fā)展（Goncharov et al.，2014；Nogueira-Ferreira et al.，2018）。低氧脅迫可誘導自噬增加進而介導細胞凋亡（Aggarwal et al.，2016）。而PAH作為一種低氧脅迫引發(fā)的心血管疾病，其病理發(fā)展可導致內皮細胞（endothelial cells，ECs）中的線粒體解偶聯(lián)蛋白（mitochondrial uncoupling proteins-2，Ucp2）缺失，上調PINK1和Parkin蛋白表達，繼而介導線粒體自噬的過度增加（Marycz et al.，2018；Ryan et al.，2015）。過度自噬導致線粒體質量減少，并削弱線粒體的產能效率，繼發(fā)糖酵解水平升高（Haslip et al.，2015）。特別在嚴重PAH時，大量糖酵解的發(fā)生促進線粒體膜超極化，抑制促凋亡物質釋放，導致在PAH病理發(fā)展后期表現(xiàn)為抗凋亡狀態(tài)（Heiden et al.，2009）。ECs中線粒體自噬的增加會引起ECs分泌功能障礙，使得縮血管物質如內皮素1（endothelin 1，ET-1）分泌增加，而舒血管物質如一氧化氮（NO）和前列腺素I（prostag-landin-I，PGI）等分泌減少，進而導致整體的血管活性物質和細胞因子水平失衡，促使PASMCs和成纖維細胞增殖、遷移介導血管重塑的發(fā)生（Heiden et al.，2009；Sutendra et al.，2011）。因此，線粒體自噬是PAH病理發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。目前，自噬調控應用于治療心血管疾病得到了認可，因此，從線粒體自噬入手探究其相關通路對PAH的影響作用將為PAH的治療提供實驗基礎。

2.3 機體代謝紊亂參與PAH發(fā)病的相關生物學機制

代謝紊亂同大部分心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系，是由于多種代謝成分異常聚集所導致的病理狀態(tài)（Cani，2019；Gluckman et al.，2009）。Stenmark等（2015）提出代謝重編參與PAH的發(fā)病機制。研究證實，有關PAH代謝變化的一個主要原則是從氧化磷酸化轉變?yōu)樘墙徒?，而由于有氧氧化功能損傷，使得無氧酵解依賴性的增加繼而加速了疾病惡化，這種效應稱為Warburg效應。Warburg效應作為腫瘤病理發(fā)展的關鍵因素，在PAH中也有顯現(xiàn)，且PAH所引起的Warburg代謝效應甚至超越了傳統(tǒng)的Warburg效應。在PAH病理狀態(tài)下觀察到PASMCs顯現(xiàn)出增殖現(xiàn)象，其中存在的PASMCs抗凋亡狀態(tài)和糖酵解依賴增加的過程同癌細胞中觀察到的細胞表型相似，提示，Warburg效應可能是介導PASMCs增殖的潛在因素（Gurtu et al.，2015；Wu et al.，2016；Yi et al.，2017）。

在PAH肺血管系統(tǒng)中，線粒體超極化可減少超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase-2，SOD2）表達，而SOD2缺乏會使氧化還原信號分子過氧化氫產生低于正常生理水平，進而誘導低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）活化，HIF作為一種轉錄因子和主要的缺氧調節(jié)因子，可控制代謝“重編程”進而介導低氧水平相關反應。因此，HIF有著深刻的描述PAH發(fā)病機制及缺氧誘導的PAH代謝相關病理學特征的功能。此外，活化的HIF-1α可在誘導丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）轉錄抑制丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）的同時也參與調控機體多種增殖和凋亡的相關信號通路，如p53、瘦素、caveolin-1和PTEN等（Archer et al.，2016；Chaudhary et al.，2017；Cottrill et al.，2013；Rehman et al.，2010；Shimoda et al.，2011）。

已知在PAH病理過程中涉及Warburg效應，而HIF作為Warburg效應的重要靶點，其首先介導的代謝相關物質PDK的表達增加，這將進一步介導磷酸化和酶促PDH的抑制，繼而抑制線粒體氧化磷酸化的進行，從而上調Warburg效應的水平繼而加速PAH的病理進程（Sutendra et al.，2011，2013）。

3 有氧運動干預改善PAH的生物學機制

有氧運動作為一種非藥物干預手段已成為治療心血管疾病的重要措施（Zanesco et al.，2007）。據報道，經常參加有氧運動可以改善心肺功能，提高身體活動能力，同時減輕疾病患者的疲勞程度，起到改善患者生活質量和延長生存期的作用（McDonough et al.，2011）。前期研究對有氧運動改善PAH的具體生理學機制進行了深入探究（表1）。表1總結了目前有關有氧運動影響PAH分子變化的研究結果，本綜述采用Pubmed檢索并篩選了其中7項有氧運動對PAH起到良性結果的相關研究。

表1 有氧運動介導PAH病理狀態(tài)下的分子水平變化Table 1 Aerobic Exercise Mediates Molecular Level Changes in PAH Pathology

研究分別探究了有氧運動對PAH動物模型下心臟和肺血管組織的相關分子水平變化。有研究表明，有氧運動在起到抗炎作用的同時顯著改善了PAH下心臟重塑（Voelke et al.，2013；Vonk-Noordegraaf et al.，2013）。還有研究表明，有氧運動對PAH下大鼠右心室（right ventricle，RV）中H2O2濃度調節(jié)和凋亡信號調控起良性作用，下調RV中Caspase-3蛋白表達并活化Akt（p-Akt）（Colombo et al.，2015）。炎癥是影響細胞存活的重要因素之一，研究表明，在野百合堿誘導的大鼠PAH中發(fā)現(xiàn)，有氧運動可以顯著減少脂質過氧化并增加SOD和GST活性，繼而減輕氧化應激，同時出現(xiàn)削弱糖酵解依賴現(xiàn)象，提示，這是預防RV肥大和增加存活率的良性現(xiàn)象（Brown et al.，2017；Souza-Rabbo et al.，2008）。適當?shù)挠醒踹\動被證明具有抗炎效應，新近研究表明，有氧運動降低促炎因子TWEAK的表達，繼而調節(jié)NF-κB通路的下游細胞因子，阻止泛素連接酶Atrogin-1表達的增加，并誘導金屬蛋白酶活性改變（Brown et al.，2015；Nogueira-Ferreira et al.，2016）。

基礎研究和臨床實踐均證實，有氧運動可改善肺血管功能（Brown et al.，2015；Colombo et al.，2013，2015；Nogueira-Ferreira et al.，2016），其中有關有氧運動改善PAH肺血管的分子機制主要集中在運動提高eNOS的活性，增加NO的產生，繼而激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble NO-activated guanylate cyclase，sGC）催化cGMP合成，cGMP進一步引起血管舒張并抑制血管平滑肌細胞增殖和血小板聚集（Brown et al.，2017；Dasgupta et al.，2015；Nogueira-Ferreira et al.，2014；Wang et al.，2014）。此外，新近研究表明，有氧運動通過調節(jié)肺血管中H2O2/VEGF/p-Akt信號通路，刺激肺血管新生，降低PAH下肺血管損傷（Colombo et al.，2016；Handoko et al.，2009）。

3.1 有氧運動減緩內質網應激改善PAH的生物學機制

前文已闡明PAH病理發(fā)展過程同ERS存在密切關聯(lián)。研究表明，體育鍛煉和有氧運動可調節(jié)病理狀態(tài)下ERS水平，具體表現(xiàn)為增加內質網適應能力來提高處理未折疊或錯誤折疊的蛋白質的能力，從而提高機體適應ERS的水平閾值，調節(jié)慢性低度炎癥，控制鈣信號的傳導等（Passos et al.，2015）。本研究團隊的前期研究表明，在PAH介導的PASMCs過度增殖過程中伴隨有密切的炎癥和免疫活動。其中，NLRP3作為重要的炎癥因子，在野百合堿誘導的PAH中表達明顯提高，同時在NLRP3所介導的ERS相關蛋白GRP78和GRP94的上調，激活ATF4分支通路，這些充分證明了PAH介導的NLRP3表達上調繼而使ERS水平提高。運動抗炎作為運動改善心血管疾病的關鍵靶點，4-PBA作為有效抑制ERS的藥物，被證明在PAH病理條件下具有顯著抑制ERS繼而抑制NLRP3的作用。因此，有氧運動可通過影響機體炎癥和免疫活動改善ERS壓力繼而抑制PAH的病理發(fā)展（Broderick et al.，2019；Zeng et al.，2017）。另有研究表明，有氧運動初始階段的反應是誘導ERS和激活UPR信號，而長時間有氧運動后，這些增加的ERS得到緩解，這表明，激活的UPR信號被誘導適應于有氧運動以支持細胞存活（Hong et al.，2017）。由于PAH是一種低氧誘導的心血管疾病，因此，研究有氧運動對PAH下內質網功能及ERS的調節(jié)作用，將為闡明PAH病理發(fā)生及有氧運動治療的提供實驗基礎。

3.2 有氧運動調節(jié)線粒體自噬改善PAH的生物學機制

適宜的有氧運動可提高線粒體功能，有氧運動對線粒體的改善作用不僅是線粒體數(shù)量增多、體積增大、嵴多而致密，有效的運動訓練刺激后還發(fā)現(xiàn)，線粒體密度明顯減少，基質電子密集，氧化磷酸化水平增強，膜電位升高，ROS水平降低和SOD水平增加，在長期有氧運動干預后發(fā)現(xiàn)，線粒體氧化呼吸鏈相關酶活性顯著提高（Laker et al.，2017），提示，長期的有氧運動干預可以改善PAH患者線粒體氧化呼吸鏈功能。嚴重的PAH將誘發(fā)機體出現(xiàn)低氧血癥繼而誘導PASMCs線粒體中ROS的增加，使得線粒體功能紊亂，最終導致細胞凋亡。

線粒體作為機體能量供給的中心，其功能的完整直接關系著機體活動能力以及代謝水平。由于代謝紊亂密切參與PAH的發(fā)生、發(fā)展，所以線粒體的裂變和融合同PAH病理發(fā)生、發(fā)展密切相關，但線粒體自噬是否介導某些保護性或有害性的過程尚不清楚。研究表明，肺動脈EC中Ucp2作為調節(jié)線粒體自噬的重要蛋白，缺氧介導Ucp2的缺失是誘導PAH發(fā)生的關鍵機制，此外還發(fā)現(xiàn)肺中PINK1，Parkin和LC3B-II增加。而沉默PINK1后，進行缺氧誘導PAH后發(fā)現(xiàn)，Ucp2蛋白表達升高同時伴隨有RV收縮壓增加，而Ucp2敲除后用缺氧誘導PAH發(fā)現(xiàn)，RV收縮壓和RV肥大顯著減少（Aggarwal et al.，2016），提示，有氧運動可能下調Ucp2的表達繼而抑制PAH的發(fā)展。有研究證實，適量的有氧運動可以顯著降低細胞中衰老和破損的線粒體，一方面有氧運動有效控制線粒體中的ROS水平；另一方面，有氧運動可下調LC3-I、P26、Beclin-1等蛋白的表達，進而調控線粒體自噬水平（Golbid et al.，2011）。但有氧運動能否通過抑制線粒體自噬進而改善PAH及其具體分子機制尚不明確，目前缺乏系統(tǒng)的研究。因此，闡明有氧運動改善線粒體功能進而影響PAH病理發(fā)生、發(fā)展的生物學機制將為運動改善PAH提供理論依據和實驗基礎。

3.3 有氧運動調節(jié)機體代謝紊亂改善PAH的生物學機制

有研究表明，在PAH病理發(fā)展過程中，機體無氧酵解、脂肪酸氧化、氨基酸分解等代謝途徑均發(fā)生不同程度的改變，如機體有氧氧化功能損傷以及Warburg效應的發(fā)生（Fessel et al.，2012）。有氧運動具有提高機體有氧氧化、無氧酵解等相關反應關鍵限速酶（PDK、PDH）的活性，從而改善整體代謝水平的能力。相關研究表明，有氧運動對高膽固醇血癥、肥胖和糖尿病患者出現(xiàn)的機體代謝紊亂有一定的調控作用。具體表現(xiàn)為，在有氧運動干預后糖尿病患者的血糖值有顯著改善，并且發(fā)現(xiàn)有關糖代謝和脂代謝的相關關鍵限速酶的活性提高，肌肉線粒體的有氧氧化能力增強，在一定程度上改善脂代謝和糖代謝紊亂。而在高膽固醇血癥患者中，有氧運動干預后，出現(xiàn)體內LDH的減少，而HDL的含量相對提高（Alvarez et al.，2013）。由此可見，有氧運動對調節(jié)機體代謝水平也著重要的意義，所以，有氧運動可從調節(jié)機體糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解等方面調節(jié)PAH下代謝紊亂。而有關有氧運動改善PAH下代謝紊亂的文獻報道比較稀少，但有氧運動從代謝層面改善PAH病理的發(fā)生和發(fā)展是毋庸置疑的，積極探索有氧運動對PAH誘導代謝紊亂的調控機制，將對闡明有氧運動干預PAH的分子機制及探尋干預靶點提供實驗依據。

3.4 有氧運動聯(lián)合藥物干預協(xié)同治療PAH的生物學機制

有氧運動雖是預防與治療心血管疾病及代謝相關疾病的有效手段之一，但由于疾病晚期的患者機體活動能力嚴重下降，運動能力受限，因此無法進行治療性運動訓練。同時，單一有氧運動治療的效果短期內無法超越藥物干預，因此，有氧運動聯(lián)合藥物協(xié)同治療將成為臨床實踐發(fā)展的新 方向（Scott et al.，2018；Nogueira-Ferreira et al.，2018）。

圖2 有氧運動調節(jié)內質網應激、線粒體自噬和代謝紊亂改善PAH的分子信號變化Figure 2. Aerobic Exercise Regulation of Endoplasmic Reticulum Stress，Mitochondrial Autophagy and Metabolic Disorders Improve Molecular Signal Changes in Pulmonary Hypertension

基礎研究與臨床實踐均已報道有關治療PAH的有效手段，在基礎研究中大多選擇轉基因動物模型，或具體靶點的抑制劑/激動劑干預，進一步探討通過抑制ERS、調節(jié)氧化應激起到治療或逆轉PAH的分子機制（Zeng et al.，2017）。臨床實踐主要聚焦PAH介導血管內皮功能障礙的靶向性藥物治療，其中包括磷酸二酯酶抑制劑，內皮素受體拮抗劑、sGC刺激劑和選擇性PG受體激動劑。這些靶向藥物治療的臨床結果顯示，PAH患者短期肺血流動力學和身體活動能力均有改善，且使用此類藥物可將短期死亡率降低約40%（Galiè et al.，2013，2015）。但長期使用PAH特異性單一治療手段后發(fā)現(xiàn)，患者的生存期未顯著延長，隨后臨床上采用多種藥物聯(lián)合治療PAH的方法，但由于多種藥物的共同干預導致患者機體產生強烈副作用，因此，PAH晚期患者的生存率未顯著提高（Gaine et al.，2017；Lajoie et al.，2016）。

有氧運動作為一種副作用小且成本低的非藥物治療手段，對于活動能力正常且處在中前期PAH的患者有著顯著的改善作用（Nogueira-Ferreira et al.，2018）。有關有氧運動聯(lián)合藥物干預治療冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、關節(jié)炎和癌癥等已在臨床方面得到證實和認可（Cheng et al.，2019；Sancier，1999；Yip et al.，2019），但由于PAH的病理機理復雜，因此，有關有氧運動聯(lián)合藥物干預治療PAH的研究鮮有報道。相信隨著有氧運動對PAH改善機制的闡明和具體運動方案的細化，有氧運動聯(lián)合藥物協(xié)同治療PAH將成為未來臨床實踐與評估的新方向，此方面的深入研究將為PAH提供新的干預形式及改變治療策略提供實驗基礎和理論依據。

4 結語與展望

現(xiàn)階段有關尋找預防和治療PAH的針對性有效作用靶點一直是亟待解決的關鍵問題（Dromparis et al.，2013；Fayyaz et al.，2018）。近些年，PAH作為心血管疾病中的“惡性腫瘤”早已影響國人健康，因此，有關PAH預防和治療的相關研究是事關人民健康和生活質量的要事，同時也是積極響應“健康中國2030”的實際行動。有氧運動是預防和減輕心血管疾病的重要非藥物干預手段，對PAH的改善作用越來越受到研究者的重視。

1）關于有氧運動抑制ERS、調節(jié)線粒體自噬和改善代謝紊亂進而改善PAH的具體機制，因相關基礎研究匱乏，需要進一步探討。同時，應考慮有氧運動對PAH的長期干預作用，有氧運動對機體的趨化和改善是一個長期的漸變過程，因此，長期的有氧運動干預與追蹤可能是未來對非藥物治療領域研究的重要方向之一。

2）關于有氧運動降低心磷脂酰基轉移酶1（acyl-CoA：lysocardiolipin acyltransferase-1，ALCAT1）的表達進而改善PAH的分子機制值得深入研究，本研究團隊近些年致力于ALCAT1基因敲除改善PAH的機制研究，前期研究表明，在PAH的發(fā)生、發(fā)展過程中，ALCAT1的表達顯著增加。相關研究發(fā)現(xiàn)，ALCAT1能夠調節(jié)線粒體自噬和代謝，ALCAT1定向基因敲除具有改善線粒體功能，降低氧化應激和炎性反應等功能（Li et al.，2012）。然而有關有氧運動對PAH病理條件下ALCAT1的表達起到抑制作用，進而使MAM功能得到改善的相關機制目前尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，ALCTA1基因敲除小鼠削弱持續(xù)缺氧誘導的肺動脈壓力升高，并改善肺動脈線粒體自噬和代謝。因此，ALCAT1是預防和治療PAH的潛在有效靶點，而有關有氧運動對PAH下ALCAT1的調節(jié)作用缺乏系統(tǒng)性的基礎研究。

3）關于有氧運動干預降低PAH的具體運動方案，需要進一步的研究和細化。不同的有氧運動方式和運動強度對機體的影響差異顯著，運動方式將直接影響到PAH患者的線粒體功能、ERS水平及代謝能力，間接干預疾病的發(fā)展過程。因此，未來研究應細化有氧運動方案，以確定不同的有氧運動形式對PAH的影響。此方面的深入研究，對運動處方的制定和在臨床實踐中開展有氧運動干預和治療PAH意義重大。同時，有氧運動聯(lián)合藥物干預可能是更有效的預防和治療PAH的方法，此方面的深入研究及相關機制的闡述，將為攻克PAH這一復雜的心血管疾病奠定理論基礎，對切實改善PAH患者的生活質量有重要意義。