于鳳至 ，孫 朋 *，劉淑卉

心血管疾病已成為全球人類最主要的死亡原因。研究數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有1 730萬人死于心血管疾病（Sacks et al.，2017）。目前，我國(guó)心血管疾病患者人數(shù)約為2.9億，占疾病死亡構(gòu)成的40%（胡盛壽等，2019）。Safdar等（2016）提出，運(yùn)動(dòng)可刺激機(jī)體某些內(nèi)源性細(xì)胞因子、抗凝血肽和代謝物等釋放進(jìn)入血液循環(huán)，起到保護(hù)器官、修復(fù)組織損傷和延緩衰老等作用。由肌肉、脂肪和肝臟等內(nèi)分泌器官分泌的肌肉因子（myokines）、脂肪因子（adipokines）和肝臟因子（hepatokines），統(tǒng)稱為運(yùn)動(dòng)因子（exerkines），可作為心血管疾病的潛在作用靶點(diǎn)。

心血管疾病的發(fā)病機(jī)制是多因素的，多源于血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cell，VEC）、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）及心肌細(xì)胞功能紊亂（Kal-man et al.，2019）。動(dòng)物模型和臨床研究表明，多種運(yùn)動(dòng)因子如卵泡抑素樣蛋白1（follistatin-like 1，F(xiàn)stl1）、鳶尾素（Irisin）、肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin，MSTN）、網(wǎng)膜素（Omentin）、腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（C1q/TNF-related protein 3，CTRP3）和CTRP9、愛帕琳肽（Apelin）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）、血管生成素樣蛋白 3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）和ANGPTL 4等，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移等生理進(jìn)程，對(duì)改善心血管疾病的病理進(jìn)程發(fā)揮積極作用。

1 肌肉因子在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能中的作用

肌肉因子是由骨骼肌細(xì)胞分泌、釋放的細(xì)胞因子或肽類，可隨血液循環(huán)作用于全身多個(gè)臟器，參與機(jī)體代謝等生理進(jìn)程。研究表明，多種肌肉因子參與了系統(tǒng)代謝和心血管功能的調(diào)節(jié)。

1.1 卵泡抑素樣蛋白1（Fstl1）

Fstl1，又稱TSC36，屬于卵泡抑素和Sparc（分泌蛋白，酸性且富含半胱氨酸）家族的分泌糖蛋白（Sylva et al.，2013）。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)stl1主要由骨骼肌C2C12細(xì)胞和心肌細(xì)胞分泌，可通過磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/Akt）通路激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），改善VEC功能，促進(jìn)缺血組織的血運(yùn)重建（Ouchi et al.，2008；Shimano et al.，2011）。Tania等（2017）研究表明，F(xiàn)stl1的高表達(dá)與小鼠肌肉和彈性動(dòng)脈中肌動(dòng)蛋白的高含量相關(guān)。VSMC中的Fstl1可拮抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號(hào)以促 進(jìn) 轉(zhuǎn) 化生 長(zhǎng) 因 子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表達(dá)及抑制腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通 路 ，誘 使 VSMC 增 殖（Dong et al.，2015）（圖1實(shí)線箭頭）。Fstl1還可抑制果蠅抗生物皮膚生長(zhǎng)因子蛋白1（drosophila mothers against decapentaplegic protein 1，Smad1）、Smad5和Smad8磷酸化相關(guān)基因如Gata2、內(nèi)切葡聚糖（一種III型TGF-β受體，主要在增殖的VEC中表達(dá)）以及Jagged1的表達(dá)，于血管成熟后期分別在血管特化和重塑進(jìn)程中發(fā)揮重要作用（Yao et al.，2013）。另一實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)stl1還可通過BMP-4下調(diào)AMPK的活性，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防心肌缺血后的再灌注損傷（Ogura et al.，2012）（圖1虛線箭頭）。

圖1 肌肉因子調(diào)控心血管功能的機(jī)制Figure 1. The Mechanisms of Myokines Regulating Cardiovascular Function

急性運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)均可引起Fstl1水平升高。Kon等（2019）對(duì)8名健康男性進(jìn)行4次高強(qiáng)度間歇性沖刺訓(xùn)練的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿中的Fstl1濃度顯著提高。Gorgens等（2013）實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)stl1由人體肌管系統(tǒng)表達(dá)和分泌，對(duì)8名男性受試者進(jìn)行60 min急性運(yùn)動(dòng)，可使其血清中的Fstl1濃度增加約22%。在動(dòng)物研究中，4周間歇性有氧運(yùn)動(dòng)可促使左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠骨骼肌Fstl1的分泌，以激活TGF-β/Smad2/3信號(hào)通路，延緩心肌纖維化，并誘導(dǎo)心肌血管生成（Xi et al.，2016）。由此，F(xiàn)stl1可通過多重機(jī)制介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善心肌功能，但其介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)影響動(dòng)脈功能的生理機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

1.2 鳶尾素（Irisin）

Irisin是一種含有112個(gè)氨基酸的糖基化蛋白，分子量約為12 kDa，是一個(gè)由III型纖連蛋白組件包含蛋白5（type III fibronectin module contains protein 5，F(xiàn)NDC5）水解的N-末端纖連蛋白III樣結(jié)構(gòu)域組成的二聚體，被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)后肌肉衍生的代謝調(diào)節(jié)因子（Fatouros et al.，2018）。研究表明，Irisin可啟動(dòng)Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/核糖體 S6 激酶 1（S6 kinase 1，S6K1）通路保護(hù)VEC免受oxLDL侵襲，通過上調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)VEC增殖，促進(jìn)血管生成，而Akt/mTOR抑制劑或shmTOR1/2/3可阻斷其在VEC中的作用（Liao et al.，2019；Zhao et al.，2018）。Ye等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，Irisin通過TRPV4通道刺激大鼠腸系膜動(dòng)脈細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張。Hou等（2017）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Irisin可活化血管外脂肪組織中血紅素氧合酶-1（oxygenase-1，HO-1）/脂聯(lián)素（Adiponectin，ADPN）軸，進(jìn)一步激活A(yù)MPK/eNOs通路來改善內(nèi)皮功能障礙。Martinez等（2018）在人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical cord endothelial cell，HUVEC）中施用20 nM Irisin可上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）表達(dá)，誘發(fā)VEC增殖（圖1實(shí)線箭頭）。另有研究發(fā)現(xiàn)，Irisin通過Nrf2介導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）/TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)軸抑制血管緊張素II（angiotensin II，AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌纖維化，并通過AMPK/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)抑制心肌肥厚（Chen et al.，2019；Yu et al.，2019）（圖1虛線箭頭）。

長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可改善機(jī)體因衰老和久坐引起的循環(huán)Irisin濃度降低。12周自主跑輪運(yùn)動(dòng)，使得雌性大鼠心臟與血漿中 的 Irisin水平顯 著提高（Belviranli et al.，2018）。Bashar等（2018）對(duì)雄性大鼠進(jìn)行為期8周的游泳運(yùn)動(dòng)后發(fā)現(xiàn)，血清Irisin與心臟膠原沉積和胱天蛋白酶-3（caspase-3）表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，表明定期運(yùn)動(dòng)或服用重組Irisin可預(yù)防急性心肌梗死。Kim等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖成年人進(jìn)行8周65%～80%1RM的抗阻運(yùn)動(dòng)后，血漿Irisin濃度增加約17.5%。此外，運(yùn)動(dòng)能促使Irisin增強(qiáng)Nkx2.5+心臟祖細(xì)胞（cardiac progenitor cell，CPC）修復(fù)心肌細(xì)胞并促進(jìn)缺血后增殖能力，以介導(dǎo)心臟再生和新生血管形成，抑制心臟纖維化（Zhou et al.，2019）。綜上，慢性運(yùn)動(dòng)能顯著提高機(jī)體Irisin濃度，改善心臟功能及血管再生能力，但急性運(yùn)動(dòng)能否系統(tǒng)性地改變Irisin水平以發(fā)揮良性心血管效益，目前尚不知曉。

1.3 肌生長(zhǎng)抑制素（MSTN）

MSTN，又稱GDF-8，屬于TGF-β蛋白家族，主要由肌細(xì)胞表達(dá)（Dschietzig et al.，2014）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，MSTN基因特異性敲除可改善肥胖小鼠和老年小鼠超氧化物下調(diào)引起的血管舒張作用，降低心肌纖維化程度（Morissette et al.，2009；Qiu et al.，2014）。MSTN過表達(dá)可激活 TGF-β 活化激酶 1（TGF beta-Activated Kinase 1，TAK1）/絲裂原活化蛋白激酶3/6（mitogen-activated protein kinase kinase 3/6，MKK3/6）/P38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）/CC趨化因子受體 2（CC chdivokine receptor 2，CCR2）等通路，抑制A7r5平滑肌細(xì)胞增殖和VSMC分化特異性抗原（smoothelin）相關(guān)mRNA表達(dá)（圖1實(shí)線箭頭），促進(jìn)細(xì)胞骨架重排并增加遷移率，導(dǎo)致心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化（Biesemann et al.，2015；Verzola et al.，2017）。此外，MSTN 可激活 G 蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子2（一種GTP酶激活蛋白），限制Gαq和Gαs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及p38/Akt信號(hào)通路，減弱苯腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞肥大（Morissette et al.，2006），還可通過上調(diào)p21和降低細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶-2表達(dá)，抑制Akt和活化T細(xì)核因子-3，以限制大鼠心肌細(xì)胞的增殖（Artaza et al.，2007；Bish et al.，2010）。體外研究發(fā)現(xiàn)，MSTN在新生大鼠心肌細(xì)胞培養(yǎng)過程中可增加LC3-II和多聚泛素化蛋白數(shù)量，降低P70核糖體蛋白S6K1磷酸化，抑制心肌細(xì)胞合成類蛋白的表達(dá)（Manfredil et al.，2017）（圖1虛線箭頭）。

運(yùn)動(dòng)可顯著改變機(jī)體循環(huán)MSTN水平。Lenk等（2012）指出，慢性心力衰竭患者進(jìn)行12周有氧運(yùn)動(dòng)后，其骨骼肌中的MSTN濃度顯著降低。Kabak等（2018）對(duì)18～24歲成年男性進(jìn)行4×30 s Wingate測(cè)試發(fā)現(xiàn)，急性高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（high intensity interval exercise，HIIT）后即刻以及恢復(fù)3 h、6 h血清MSTN水平均升高。對(duì)LAD結(jié)扎模型大鼠進(jìn)行4周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，其骨骼肌和心肌中的MSTN表達(dá)量降低到基線水平。該途徑可通過腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）相關(guān)核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）/MAPK通路調(diào)節(jié)（Lenk et al.，2009）。綜上，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著減少機(jī)體MSTN水平，而急性抗阻運(yùn)動(dòng)會(huì)增加MSTN分泌，但MSTN與心血管相關(guān)的運(yùn)動(dòng)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 脂肪因子在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能中的作用

脂肪因子由脂肪組織產(chǎn)生，在能量平衡、糖脂代謝、生殖和免疫等方面發(fā)揮作用，可通過內(nèi)分泌或者旁分泌的方式作用于血管壁及心臟，影響心血管功能。

2.1 網(wǎng)膜素（Omentin）

脂肪因子Omentin，又稱intelectin-1，是一種可溶性的呋喃半乳糖結(jié)合凝集素（Tan et al.，2015）。近年大量研究表明，AMPK及其下游信號(hào)作為心血管組分中Omentin的主要作用靶點(diǎn)，相關(guān)機(jī)制包括：1）Omentin可激活A(yù)MPK/eNOS通路，誘使VEC存活和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成，抑制其炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血管舒張（Maruyama et al.，2012）；2）Omentin能夠啟動(dòng)AMPK/ERK軸，以抑制VSMC增殖和遷移（Maruyama et al.，2018）（圖2實(shí)線箭頭）；3）AMPK介導(dǎo)的Ras/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)失活部分參與Omentin對(duì)心肌缺血性損傷和心肌細(xì)胞病理性肥大的保護(hù)作用（Matsuo et al.，2015）（圖2虛線箭頭）；4）Omentin-1可活化AMPK信號(hào)響應(yīng)壓力超負(fù)荷，刺激缺血誘導(dǎo)的血運(yùn)重建，并通過AMPK和/或Akt/eNOS信號(hào)傳導(dǎo)途徑預(yù)防動(dòng)脈損傷誘導(dǎo)的新內(nèi)膜生成（Kazama et al.，2015）。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，Omentin-1通過抑制H9c2大鼠心肌細(xì)胞中線粒體ROS的產(chǎn)生，以限制adriamycin誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外，Omentin可阻斷NF-κB信號(hào)，并抑制單核細(xì)胞對(duì)TNF-α活化內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性，以下調(diào)細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）和血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（vascular endothelial cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表達(dá)，降低內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)（Zhong et al.，2012）（圖2實(shí)線箭頭）。

圖2 脂肪因子調(diào)控心血管功能的機(jī)制Figure 2. The Mechanisms of Adipokines Regulating Cardiovascular Function

研究發(fā)現(xiàn)，血清Omentin-1濃度與機(jī)體胰島素抵抗、總膽固醇和甘油三酯（triglyceride，TG）濃度以及動(dòng)脈收縮壓等指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。每周5天，持續(xù)12周的漸進(jìn)式有氧運(yùn)動(dòng)改善了肥胖或超重男性的心臟代謝危險(xiǎn)因素，并伴隨Omentin-1循環(huán)濃度增加（Saremi et al.，2010）。Nikseresht等（2016）報(bào)道，非線性阻力訓(xùn)練和有氧間歇訓(xùn)練后，受試者體內(nèi)Omentin-1水平略有升高，但停止訓(xùn)練后其水平顯著下降。此外，He等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，14名健康成人參與從最大脂肪氧化速率遞進(jìn)至厭氧閾值的遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)，可增加Omentin循環(huán)水平，并有效調(diào)節(jié)心臟代謝。綜上，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)均能引起循環(huán)Omentin水平升高，帶來良好的心血管益處。

2.2 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3和9（CTRP9和CTRP3）

CTRP是在脂肪組織中大量表達(dá)的ADPN旁系同源物，包含膠原樣結(jié)構(gòu)域和類似補(bǔ)體因子C1q的球形結(jié)構(gòu)域（Schaffler et al.，2012）。近期，Huang等（2019）研究認(rèn)為，CTRP9在早期動(dòng)脈粥樣硬化病變中發(fā)揮保護(hù)作用，與AMPK/mTOR信號(hào)通路的微管相關(guān)蛋白輕鏈3B轉(zhuǎn)化和螯合物1降解引起的自噬水平顯著升高相關(guān)。CTRP9可激活A(yù)MPK/eNOS依賴性途徑和環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/PKA通路，阻斷TGF-β1/ERK1/2信號(hào)，調(diào)節(jié)VSMC生長(zhǎng)，抑制血管損傷后的內(nèi)皮化和VSMC過度增殖，改善VEC炎癥反應(yīng)（Jung et al.，2016；Li et al.，2017）（圖2實(shí)線箭頭）。此外，CTRP9能夠通過AMPK/cAMP通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，并減少毒胡蘿卜素處理過的心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，上調(diào)二硫鍵A氧化還原酶樣蛋白表達(dá)，保護(hù)H9c2細(xì)胞免受模擬缺血后再灌注損傷（Bai et al.，2016；Sun et al.，2013）。Kambara等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，CTRP9能降低AdipoR/AMPK相關(guān)下游信號(hào)引起的炎癥反應(yīng)，改善因受脂多糖等病理性刺激引起的左心室功能障礙（圖2虛線箭頭）。

CTRP3與CTRP9同屬CTRP超家族的新成員，也參與調(diào)控心血管功能（Yang et al.，2016）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3可通過激活A(yù)kt/mTOR通路，阻斷高糖暴露后HUVEC中炎癥因子的累積，還可抑制TGF-β1/Smad3通路誘導(dǎo)核易位，降低間質(zhì)纖維化，減少成纖維細(xì)胞數(shù)量，從而影響VEC 遷移（Wang et al.，2019：Wu et al.，2015）。外源性CTRP3補(bǔ)充能夠以劑量依賴方式活化ERK1/2和MAPK通路，促使p53LMAC01血管平滑肌細(xì)胞增殖，還可經(jīng)MEK1/2相關(guān)途徑和Akt/缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）軸促進(jìn)血管生成（Maeda et al.，2010；Yi et al.，2012）（圖 2 實(shí)線箭頭）。此外，Yuan等（2018）研究表明，CTRP3可激活A(yù)MPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1，PGC-1α）途徑和 TAK1/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino terminal kinase，JNK）軸，并上調(diào)Sirt1表達(dá)，以改善心肌細(xì)胞生理功能，抑制心臟疾病發(fā)生（圖2虛線箭頭）。

Kon等（2019）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健康男性受試者進(jìn)行單次HIIT后即刻與120 min后，CTRP9濃度均顯著增加。8周運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為60%～70%O2peak的有氧運(yùn)動(dòng)，可增加中老年人血清CTRP3濃度，而頸動(dòng)脈脈搏波速度與CTRP3水平變化趨勢(shì)呈顯著負(fù)相關(guān)，提示CTRP3可能是運(yùn)動(dòng)改善動(dòng)脈功能的關(guān)鍵因素（Hasegawa et al.，2018）。Choi等（2013）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖女性進(jìn)行3個(gè)月有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)后，血清CTRP3水平顯著降低，CTRP5水平略有上升，同時(shí)，心臟代謝危險(xiǎn)因素包括代謝綜合征、胰島素抵抗和視黃醇（維生素A）結(jié)合蛋白 4（retinal binding protein 4，RBP4）水平顯著降低。因此，在未來研究中，以CTRP9和CTRP3為代表的CTRP家族在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能的相關(guān)研究中，將有望成為新的重要靶點(diǎn)。

2.3 愛帕琳肽（Apelin）

Apelin作為一種新型脂肪細(xì)胞因子，是AngII I型受體相關(guān)蛋白（APJ）的內(nèi)源性配體（Huang et al.，2018）。目前，心血管系統(tǒng)針對(duì)Apelin的研究主要集中在Apelin13亞型，其可增強(qiáng)心肌微血管EC中的AMPK和Akt信號(hào)，誘發(fā)ERK1/2磷酸化，以促進(jìn)VEC增殖，刺激血管生成。Wang等（2015）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，叉形頭轉(zhuǎn)錄因子的O亞型3a（forkhead box O3，F(xiàn)oxO3a）磷酸化在介導(dǎo)Apelin引起MMP-2活化和VSMC遷移中起重要作用，PI3K/Akt/FoxO3a信號(hào)通路可介導(dǎo)Apelin誘導(dǎo)VSMC遷移（圖2實(shí)線箭頭）。另有研究認(rèn)為，Apelin可通過調(diào)節(jié)Sirt3和VEGF/VEGFR-2的表達(dá)，以增加糖尿病性心肌病的微血管密度，并改善心臟功能障礙；還可通過抑制心肌氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，激活eNOS/PI3K/Akt通路，恢復(fù)心肌缺血再灌注損傷引起的心臟功能障礙（Zeng et al.，2009；2014）。Li等（2012）研究指出，Apelin13/APJ通過增加jagged-1和notch-3的表達(dá)及促進(jìn)血管內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢入心肌梗死部位，增強(qiáng)心肌梗死后小鼠心臟血管生成。此外，Hou等（2015）發(fā)現(xiàn)，Apelin13可通過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1，SDF-1）/趨化因子受體-4（chemokine receptor-4，CXCR-4）軸動(dòng)員心肌梗死后糖尿病小鼠的VEC，并促進(jìn)心臟修復(fù)（圖2虛線箭頭）。

Apelin/APJ系統(tǒng)在介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)修復(fù)心血管病變中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ji等（2017）研究表明，8周齡小鼠進(jìn)行4周低氧運(yùn)動(dòng)后，Apelin、APJ、雌激素相關(guān)受體α（estrogen-related receptor α，ERRα）以及HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)量升高。自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行為期9周、每周6天的游泳訓(xùn)練，通過容積描記法和放射免疫測(cè)定法測(cè)得血管收縮壓明顯降低，血漿和心血管組織中的Apelin水平升高，表明運(yùn)動(dòng)對(duì)高血壓的改善部分通過Apelin免疫反應(yīng)水平變化來介導(dǎo)（Zhang et al.，2006）。Chen等（2012）研究證實(shí)，游泳運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠低氧性肺動(dòng)脈高壓的改善作用可能是通過調(diào)節(jié)肺Apelin/APJ系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。人體實(shí)驗(yàn)中，30名高血壓患者進(jìn)行為期6周HIIT后，血漿Apelin和NOx水平顯著增加，血漿內(nèi)皮素-1（endothelin，ET-1）水平顯著降低，表明HIIT可能通過提高血漿Apelin和NOx水平，有效延緩血管異常收縮（Chen et al.，2012）。Jang等（2019）對(duì)24名肥胖中年女性進(jìn)行4個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)的研究顯示，運(yùn)動(dòng)對(duì)降低肥胖個(gè)體血清Apelin12濃度具有顯著效果，且與代謝綜合征指標(biāo)密切相關(guān)。Fujie等（2014）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，8周有氧運(yùn)動(dòng)使得中老年人頸動(dòng)脈僵硬度明顯降低，并伴隨血漿Apelin和NOx水平顯著升高。綜上，動(dòng)物模型和人體實(shí)驗(yàn)指出，有氧運(yùn)動(dòng)與抗阻運(yùn)動(dòng)均可通過影響Apelin的水平，并對(duì)心血管功能產(chǎn)生積極影響。

3 肝臟因子在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能中的作用

肝臟因子是一組來源于肝臟的蛋白質(zhì)，可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙和炎細(xì)胞血管壁浸潤(rùn)過程直接或間接影響動(dòng)脈功能。近期研究表明，Hepatokines在心臟疾病預(yù)防與轉(zhuǎn)歸中也發(fā)揮積極作用。

3.1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）

FGF21作為一種新型代謝調(diào)節(jié)劑，在肝臟中的表達(dá)主要受過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα）調(diào)控，而 FGF21基因肝臟特異性敲除小鼠引起循環(huán)FGF21顯著下降（Kokkinos et al.，2017；Markan et al.，2014）。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可誘導(dǎo)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1蛋白水平降低以及VCAM-1、ICAM-1、P53和P21蛋白水平升高，保護(hù)VEC免受 H2O2引發(fā)的細(xì)胞早衰（Weis et al.，2018）；通過活化eNOS/PI3K/Akt和PI3K/Akt/FoxO3a通路，保護(hù)HUVEC免受高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和凋亡，促進(jìn)HUVEC的增殖和遷移（Guo et al.，2018；Li et al.，2017）；經(jīng)骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）/RANKL和FGFR1/3/β-Klotho/MAPK/Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 2（runt-related transcription factor 2，Runx2）信號(hào)通路，在活化PPARγ的同時(shí)進(jìn)一步下調(diào)FGFR1和β-Klotho表達(dá)，減弱VSMC鈣化（Cao et al.，2017a；2017b）。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21對(duì)VSMC增殖和遷移的保護(hù)作用與抑制FGFR1/脾酪氨酸激酶（splenic tyrosine kinase，Syk）/NOD樣受體家族蛋白P3（NOD-like receptor family protein P3，NLRP3）炎性體有關(guān)，可改善新內(nèi)膜的增生（Wei et al.，2019）（圖3實(shí)線箭頭）。FGF21還可激活CaMKK2/AMPKα和ERK/p38 MAPK/AMPK途徑改善糖尿病小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡（Ying et al.，2019；Zhang et al.，2015）。小鼠心肌缺血后，肝臟細(xì)胞分泌的FGF21增多，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，在心肌細(xì)胞β-Klotho作用下上調(diào)PI3K、Akt和Bcl2細(xì)胞死亡拮抗劑等激酶和蛋白表達(dá)，從而調(diào)節(jié)caspase-3活性降低引發(fā)的心肌缺血性細(xì)胞凋亡（Liu et al.，2013）。FGF21通過激活ERK1/2/CREB/PGC-1α信號(hào)通路介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化來預(yù)防應(yīng)激誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化和冠心?。≒lanavila et al.，2013）。FGF21還可通過Akt或AMPK途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝，預(yù)防心肌缺血和糖尿病性心肌病（圖3虛線箭頭）。

圖3 肝臟因子調(diào)控心血管功能的機(jī)制Figure 3. The Mechanisms of Hepatokines Regulating Cardiovascular Function

Willis等（2019）指出，對(duì)10名健康青年男性進(jìn)行低等強(qiáng)度（55%O2peak）和中等強(qiáng)度（75%O2peak）急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，均可提高循環(huán)FGF21濃度，且FGF21變化幅度與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)。田振軍等（2018）實(shí)驗(yàn)研究表明，SD大鼠進(jìn)行 4周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，F(xiàn)GF21、FGFR1、Bax/Bcl-2、PI3K和Akt蛋白表達(dá)顯著升高，膠原纖維百分比下降，心功能改善，表明FGF21/FGFR1/PI3K/Akt信號(hào)通路在有氧運(yùn)動(dòng)抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低心肌膠原化面積擴(kuò)增和改善心功能方面發(fā)揮重要作用。Yang等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以防止成年小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的ADPN分泌能力受損，引起FGF21共受體β-klotho以及受體FGFR1和FGFR2表達(dá)上調(diào)，以抑制脂肪組織炎癥。長(zhǎng)時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)可加重高脂飲食小鼠心臟纖維化，訓(xùn)練有素的自噬相關(guān)7基因敲除（Atg7h＆mKO）小鼠可通過增加循環(huán)FGF21水平降低心臟纖維化程度，表明FGF21可參與自噬調(diào)節(jié)對(duì)心肌收縮發(fā)揮重要作用（Yan et al.，2017）。但是，Yang等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，40名非糖尿病肥胖女性進(jìn)行為期3個(gè)月有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)，能夠降低肥胖女性的FGF21以及動(dòng)脈僵硬度水平，其具體機(jī)制尚不清楚。綜上所述，有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)以及聯(lián)合運(yùn)動(dòng)均能影響FGF21的分泌，并對(duì)心血管功能產(chǎn)生積極的影響。

3.2 血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL3和4）

ANGPTL3與ANGPTL4為編碼45～65 kDa的糖蛋白，都具有獨(dú)特的～15 kDa N末端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和～35 kDa C末端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域，是一種新型的PPARγ靶標(biāo)，在人和小鼠的肝臟中高表達(dá)（Lei et al.，2011）。Camenisch等（2002）研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3是由肝臟特異性分泌的血管生成素樣家族蛋白，與整合素ανβ3結(jié)合后可磷酸化Akt、MAPK和黏著斑激酶，刺激VEC粘附和遷移，與VEGF-A發(fā)揮同等的促血管生成作用（圖3實(shí)線箭頭）。Luo等（2018）研究證實(shí)，ANGPTL3結(jié)合整合素ανβ3受體后，可激活A(yù)kt并上調(diào)miR-126表達(dá)來改善內(nèi)皮祖細(xì)胞功能，減輕心肌缺血并改善心臟功能（圖3虛線箭頭）。

研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4可抑制肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）的活性和VEGF/Src信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性降低（Bouleti et al.，2013；Rigor et al.，2013）。Galaup等（2012）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ANGPTL4基因敲除小鼠缺血再灌注后，Src激酶可激活VEGFR-2下游信號(hào)，導(dǎo)致VEGFR-2/VE-cadherin復(fù)合物解離以及內(nèi)皮細(xì)胞粘附連接破壞，增加血管通透性。ANGPTL4通過激活PI3K/Akt信號(hào)，抑制VEGF刺激磷酸化Src向VEGFR-2募集，從而保護(hù)VEGFR-2/VE-cadherin復(fù)合物的穩(wěn)定性，并保持血管完整性（Rigor et al.，2013）。此外，ANGPTL4還可與整合素α5β1結(jié)合，激活其下游Rac1/PAK信號(hào)，從而破壞VEC間的連接（Huang et al.，2011）（圖3實(shí)線箭頭）。

遺傳和臨床研究表明，ANGPTL3基因缺失與血漿TG、LDL-C 水平升高相關(guān)（Lupo et al.，2018）。Smol等（2015）實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，規(guī)律性體育鍛煉者的TG/HDL-C比值和AIP顯著低于久坐人群，血清中肝臟來源的ANGPTL3水平顯著增加，由此推論，ANGPTL3可能是運(yùn)動(dòng)改善血清脂質(zhì)分布的關(guān)鍵介質(zhì)。為期12周的力量和耐力訓(xùn)練，使得成年男性肝臟中的ANGPTL4 mRNA表達(dá)量顯著升高（Norheim et al.，2014）。此外，研究發(fā)現(xiàn)，正常生理狀態(tài)下，血漿中的ANGPTL4濃度相對(duì)保持穩(wěn)定，但在長(zhǎng)期禁食、慢性熱量限制和耐力運(yùn)動(dòng)后顯著升高（Kersten et al.，2009）。健康成年男性以50%1RM的強(qiáng)度進(jìn)行2 h伸膝運(yùn)動(dòng)后，于0 h、2 h和5 h及次日進(jìn)行股外側(cè)針活檢，用多普勒超聲測(cè)量股動(dòng)脈血流流動(dòng)，結(jié)果顯示，ANGPTL4水平升高源于肝臟分泌量增加，主要由機(jī)體胰高血糖素/cAMP/PKA途徑介導(dǎo)（Ingerslev et al.，2017）。綜上，運(yùn)動(dòng)可升高血清ANGPTLs水平，但其通過ANGPTLs對(duì)心血管功能影響的研究尚未形成定論，ANGPTLs在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能機(jī)制方面的研究存在必要性和特殊性，需進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

4 結(jié)論與展望

運(yùn)動(dòng)因子作為各器官分泌的能量代謝特異性調(diào)控因子，已受到廣泛關(guān)注。本文從肌肉因子、脂肪因子和肝臟因子三方面并結(jié)合運(yùn)動(dòng)的調(diào)控作用，詳細(xì)論述運(yùn)動(dòng)因子在心血管功能調(diào)節(jié)中的作用（圖4）。由此，通過梳理運(yùn)動(dòng)因子在心臟和動(dòng)脈中的具體作用機(jī)制及相關(guān)信號(hào)，以肌肉、脂肪和肝臟為靶點(diǎn)，利用運(yùn)動(dòng)干預(yù)手段調(diào)節(jié)相應(yīng)因子釋放（表1），有效改善心血管功能，降低心血管疾病的發(fā)病率。然而，運(yùn)動(dòng)調(diào)控心臟和動(dòng)脈的功能存在復(fù)雜性和系統(tǒng)性，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的串?dāng)_通路尚不明確。此外，盡管運(yùn)動(dòng)因子在心血管疾病中的生理病理作用成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)，但調(diào)控相關(guān)因子最佳劑量反應(yīng)的運(yùn)動(dòng)方案（強(qiáng)度、時(shí)間和頻率等）仍待進(jìn)一步探究。

圖4 運(yùn)動(dòng)因子在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能中的作用Figure 4. The Role of Exercise in Regulating Cardiovascular Function Mediated by Exerkines

表1 運(yùn)動(dòng)對(duì)相關(guān)運(yùn)動(dòng)因子的調(diào)節(jié)作用Table 1 Regulating Effect of Exercise on Related Exerkines

續(xù)表1