王歡歡，賈斯達(dá)，劉越，許晶晶，高展，宋瑩，唐曉芳，蔣萍，趙雪燕，張茵，陳玨，楊躍進(jìn)，陳紀(jì)林，高潤(rùn)霖，喬樹(shù)賓，徐波，袁晉青，高立建

早期大量的研究顯示，藥物洗脫支架（DES）可以顯著降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后再狹窄率和靶血管再次血運(yùn)重建率[1-2]，從而得到廣泛臨床應(yīng)用。然而薈萃分析和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，與裸金屬支架相比，第一代DES 并沒(méi)有降低死亡率[3]。多項(xiàng)臨床研究顯示，第二代DES 較第一代DES 有更好的臨床療效以及安全性[4-5]，其中佐他莫司藥物洗脫支架（ZES）和依維莫司藥物洗脫支架（EES）分別于2008 年2 月和2008 年7 月由FDA 批準(zhǔn)投入使用。然而，關(guān)于ZES 和EES 這兩類支架療效的比較，不同的研究得出的結(jié)果并不一致[6-7]。

目前，對(duì)于中國(guó)人群中ZES 和EES 臨床療效的比較，缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究報(bào)告。本研究旨在通過(guò)對(duì)單中心、大樣本接受PCI 的冠心病患者2 年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的分析，探討ZES 和EES 兩類支架的遠(yuǎn)期臨床療效,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)納入自2013 年1 月至2013 年12月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI 的患者10 724 例，排除既往有血運(yùn)重建病史、PCI 失敗、計(jì)劃性分次血運(yùn)重建和置入其他類型支架的患者，最終納入2 655 例患者，按照置入支架類型，分為兩組：ZES 組（Endeavor Resolute 支架，美敦力，美國(guó)；n=1 637）和EES 組（Xience V 支架，雅培，美國(guó)；n=1 018）。

治療方法：按常規(guī)方法置入支架[8]。對(duì)于無(wú)禁忌證的患者，術(shù)前至少24 h 口服阿司匹林300 mg/d，同時(shí)氯吡格雷300 mg 負(fù)荷量，行冠狀動(dòng)脈造影后決定所需支架的類型、數(shù)量、長(zhǎng)度和直徑等。術(shù)后給予阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 的雙聯(lián)抗血小板治療，推薦治療1 年。

資料收集：自病歷和冠狀動(dòng)脈介入治療記錄中收集患者一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、冠狀動(dòng)脈介入治療資料。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果用定量冠狀動(dòng)脈測(cè)量（QCA）進(jìn)行評(píng)價(jià)?；颊呔押炇鹬橥鈺?shū)且研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)（2013-449）審核。以上資料來(lái)源于阜外醫(yī)院介入導(dǎo)管室核心實(shí)驗(yàn)室。

研究終點(diǎn)及相關(guān)定義：主要復(fù)合終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE），包括死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建；次要復(fù)合終點(diǎn)為死亡和非致死性心肌梗死；獨(dú)立終點(diǎn)事件包括死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、出血。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[9]。再次血運(yùn)重建為缺血癥狀或事件驅(qū)動(dòng)的對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括PCI 和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。支架內(nèi)血栓形成：按照學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）定義[10]，包括確定和很可能的支架內(nèi)血栓形成。出血：按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（BARC）定義[11]，包括BARC 1～5 型出血，≥3 型定義為嚴(yán)重出血。

隨訪：住院期間以及出院1 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年和2 年時(shí)進(jìn)行隨訪，包括門診隨訪、電話隨訪、書(shū)信隨訪，主要記錄MACE。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例（百分比）表示。計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線臨床資料比較（表1）：兩組患者在人口學(xué)特征、危險(xiǎn)因素和既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、高敏C 反應(yīng)蛋白）、臨床表現(xiàn)、藥物應(yīng)用等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影和介入治療特點(diǎn)比較（表2）：ZES 組的SYNTAX 積分[（11.39±7.43）分vs（10.38±6.84）分]、左主干介入治療比例（3.2%vs 1.6%）和B2/C 型病變比例（70.0% vs 63.1%）均高于EES組，支架直徑更大[（3.10±0.56）mm vs（3.03±0.56）mm]，支架也更長(zhǎng)[（21.94±5.23）mm vs （20.59±4.80）mm]，以上組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組在介入治療途徑、慢性完全閉塞病變比例、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏應(yīng)用率、置入支架數(shù)量等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

兩組患者的2 年臨床預(yù)后比較（表3）：隨訪2年，所有患者中隨訪率為99.5%，ZES 組和EES 組隨訪率分別為99.4%和99.8%。兩組患者的MACE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.4% vs 4.9%，P＞0.05），死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、出血、嚴(yán)重出血等獨(dú)立終點(diǎn)事件發(fā)生率的組間差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者的基線臨床資料比較（±s）

注：ZES：佐他莫司藥物洗脫支架；EES：依維莫司藥物洗脫支架；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

表2 兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影和介入治療特點(diǎn)比較（±s）

表2 兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影和介入治療特點(diǎn)比較（±s）

注：ZES：佐他莫司藥物洗脫支架；EES：依維莫司藥物洗脫支架

表3 兩組患者的2 年臨床預(yù)后比較[例(%)]

3 討論

本研究為單中心、大樣本、前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)ZES 和EES 兩種第二代DES 的2 年臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

早期的多項(xiàng)臨床研究均顯示，DES 可以顯著降低PCI 后MACE 的發(fā)生率[1-2]。DES 是在裸金屬支架的基礎(chǔ)上涂上不同的藥物，抑制血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增生，從而降低再狹窄率。以紫杉醇和西羅莫司DES 為代表的第一代DES 在顯著降低再狹窄發(fā)生率的同時(shí)，增加了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。第二代DES 從支架平臺(tái)、載藥聚合物涂層及藥物方面進(jìn)行了改良，采用鈷鉻或鈷鎳合金材料，在保證血管支撐性的同時(shí)，降低了支架的厚度，從而加快再內(nèi)皮化過(guò)程，減少支架樑暴露和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性和有效性明顯優(yōu)于第一代DES[14-17]。

ZES 和EES 是臨床上應(yīng)用最為廣泛的第二代DES。Endeavor Resolute 支架（ZES）是鈷鎳平臺(tái)，其支撐桿厚度為91 μm，并涂有佐他莫司作為抗增殖藥和Biolinx 聚合物的混合物，涂層厚度為5.6 μm；Xience V 支架（EES）是鈷鉻平臺(tái)，其支撐桿厚度為81 μm，覆蓋著7.8 μm 厚的含氟聚合物和依維莫司的混合物作為抗增殖藥[18]。

韓國(guó)一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)納入了3 755 例行PCI的患者[19]，隨機(jī)分為ZES 組和EES 組，隨訪1 年，主要終點(diǎn)事件為靶病變失敗（包括心原性死亡、非致死性靶血管相關(guān)心肌梗死以及缺血驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建）；結(jié)果顯示，盡管在EES 組觀察到了縱向支架變形的情況，但是1 年隨訪期間，兩組患者的臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Serruys等[20]對(duì)60 例 置 入ZES（24 例）和EES（36 例）的患者在3 個(gè)月和12 個(gè)月進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查，分析評(píng)估新生內(nèi)膜覆蓋、內(nèi)皮增生、貼壁不良以及血栓情況，結(jié)果顯示：3 個(gè)月時(shí)，置入ZES 的患者內(nèi)膜覆蓋面積較高（81.5% vs 77.1%，P＜0.0001），支架貼壁不良發(fā)生率較低（1.4% vs 2.3%，P=0.001）,然而，12 個(gè)月時(shí)，置入EES 的患者內(nèi)膜覆蓋面積更大（96.4% vs 93.6%，P＜0.0001），且支架貼壁不良的發(fā)生率低于置入ZES 的患者（0.9% vs 1.1%，P=0.03）；3 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)兩組血栓形成的發(fā)生無(wú)顯著差異。LONG-DES-Ⅲ是一項(xiàng)多中心、前瞻性的隨機(jī)臨床研究，納入450 例長(zhǎng)病變（≥25 mm）需要置入支架的患者，支架置入術(shù)后9 個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影隨訪結(jié)果顯示，置入EES 的患者局部管腔丟失以及再狹窄的發(fā)生率高于置入ZES 的患者，但兩組患者的臨床預(yù)后（死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶病變血運(yùn)重建）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。國(guó)際上多項(xiàng)的隨機(jī)臨床研究結(jié)果均顯示，上述兩種支架的臨床有效性及安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22-23]。我國(guó)阮潔等[7]對(duì)480 例置入ZES 或EES 的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5 年的隨訪，主要終點(diǎn)為MACE（包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建，次要終點(diǎn)為支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)閉塞），結(jié)果顯示兩組患者全因死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但EES 組靶血管血運(yùn)重建、支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)閉塞的發(fā)生率顯著低于ZES 組（P＜0.05）。該研究雖然隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，但納入樣本量較少，結(jié)論有一定的局限性。一項(xiàng)薈萃分析納入了8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（11 788 例患者）和26 項(xiàng)觀察性研究（34 850 例患者），結(jié)果顯示：在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，ZES 和EES 的安全性和有效性均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在觀察性研究中，EES 的安全性和有效性優(yōu)于ZES，EES 較ZES 能顯著降低MACE、支架內(nèi)血栓形成和靶血管失敗的風(fēng)險(xiǎn)[24]。隨機(jī)對(duì)照臨床研究隨訪時(shí)間較短，一般為1～3 年，且納入條件較為嚴(yán)格，而觀察性研究隨訪較長(zhǎng)時(shí)間，且納入的人群更符合真實(shí)世界中的人群，這可能是造成研究結(jié)果有差異的原因。

本研究是觀察性研究，為國(guó)內(nèi)較大規(guī)模的在真實(shí)世界中觀察ZES 和EES 兩種支架的2 年臨床療效。2 年的隨訪結(jié)果顯示，上述兩種支架在有效性及安全性方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從介入特點(diǎn)中觀察到，左主干病變中ZES 的應(yīng)用率更高，且ZES 組患者應(yīng)用的支架更粗、更長(zhǎng)。這兩種支架現(xiàn)均進(jìn)行了改進(jìn)（Resolute Integrity 和Xience Expedition)，雖然目前臨床上對(duì)于上一代的DES 已基本不再應(yīng)用，但該研究結(jié)果對(duì)于已置入上述支架的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪仍有一定的參考價(jià)值。

本研究存在以下局限性：（1）本研究為單中心觀察性研究，雖然在一定程度上保證了介入治療技術(shù)的穩(wěn)定性，但是仍需擴(kuò)大樣本量以提高統(tǒng)計(jì)學(xué)效能；（2）本研究未能對(duì)所有患者進(jìn)行常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查，這可能導(dǎo)致某些終點(diǎn)事件的遺漏，對(duì)結(jié)果可能有一定的影響；（3）隨訪時(shí)間2 年仍然較短，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪可能對(duì)遠(yuǎn)期臨床療效有更好的判斷。

總之，本研究表明，以ZES 和EES 為代表的新一代DES 臨床應(yīng)用安全、有效；2 年隨訪結(jié)果顯示，兩種支架MACE 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。