楊潔

【摘要】 目的 探討長(zhǎng)效長(zhǎng)方案控制性卵巢刺激（COS）周期中人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日血清黃體生成素（LH）水平對(duì)體外受精-胚胎移植術(shù)（IVF-ET） 妊娠結(jié)局的影響。方法 對(duì)體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）長(zhǎng)效長(zhǎng)方案助孕共380個(gè)周期的380例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。對(duì)HCG注射日血清LH水平分為A組 （LH<1 IU/L， 101例）、B組（1 IU/L≤LH<2 IU/L， 191例）、C組（2 IU/L≤LH<3 IU/L， 55例）和D組（LH≥3 IU/L， 33例）。比較四組患者的促性腺激素（Gn）用量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率。結(jié)果 四組患者Gn用量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。A組、B組、C組、D組的Gn用量是呈遞減的趨勢(shì)， 但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組Gn天數(shù)均在11 d左右， 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;A組獲卵數(shù)最高， 其他三組的獲卵數(shù)相近， 但四組的獲卵數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組患者中， C組受精率較高， A組最低， 但兩組差值僅為3.57%， 四組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組卵裂率均高達(dá)97%以上， 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組優(yōu)胚率雖然都在30%以上， 但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組臨床妊娠率均超過(guò)50%， 最高為B組（60.67%）， 但四組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在長(zhǎng)效長(zhǎng)方案控制性卵巢刺激周期中HCG注射日血清LH水平的不同并不影響其獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率， HCG注射日血清LH水平對(duì)IVF-ET的臨床妊娠率并無(wú)影響。

【關(guān)鍵詞】 長(zhǎng)效長(zhǎng)方案;人絨毛膜促性腺激素注射日;血清黃體生成素;體外受精-胚胎移植術(shù);妊娠結(jié)局;影響

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.13.029

自1978年世界第一例試管嬰兒誕生以來(lái)， 體外受精-胚胎移植術(shù)（IVF-ET， 俗稱“試管嬰兒”）已逐步成為治療不孕不育癥的一種重要方法[1]。長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的應(yīng)用可顯著提升卵巢儲(chǔ)備良好患者的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、累積活產(chǎn)率和周期移植率， 因此在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用已經(jīng)越來(lái)越廣泛， 在應(yīng)用過(guò)程中也應(yīng)當(dāng)盡量?jī)?yōu)化其新鮮周期移植的活產(chǎn)率。近年來(lái)在IVE-ET促排卵過(guò)程中， HCG注射日血清LH水平的升降對(duì)妊娠結(jié)局的影響引起廣泛的關(guān)注[2]， 經(jīng)大量的研究結(jié)果顯示：決定IVF-ET臨床妊娠率有兩大因素， ①胚胎評(píng)分;②子宮內(nèi)膜容受性。在相關(guān)的研究中， 有一些專家、學(xué)者認(rèn)為HCG注射日血清LH水平對(duì)妊娠結(jié)局有一定的影響;然而， 也有一些專家、學(xué)者認(rèn)為HCG注射日血清LH水平對(duì)妊娠結(jié)局并無(wú)顯著相關(guān)性， 影響較小[3]。如何使用控制性卵巢刺激方案獲得好胚胎， 提高IVF-ET臨床妊娠率一直是生殖醫(yī)學(xué)界研究的一個(gè)熱點(diǎn)， 本研究旨在探討長(zhǎng)效長(zhǎng)方案控制性促排卵中HCG注射日血清LH水平對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2016年1月～2019年9月在廣東省茂名市人民醫(yī)院生殖中心行IVF-ET和ICSI長(zhǎng)效長(zhǎng)方案助孕共380個(gè)周期的380例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡均<40歲;②治療方案均為長(zhǎng)效長(zhǎng)方案;③均為新鮮周期胚胎移植。其中輸卵管因素163例， 排卵障礙12例， 子宮內(nèi)膜異位癥4例，?男方少弱畸形精子癥134例， 性功能障礙2例， 雙方因素59例， 原因不明6例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影響胚胎著床的疾病， 如子宮內(nèi)膜過(guò)薄或過(guò)厚、未治療的宮腔粘連、輸卵管積液等;②數(shù)據(jù)不全的周期。患者平均年齡為（30.16±4.62）歲;平均抗繆勒氏管激素（AMH）值為（2.72±1.62）ng/ml;平均竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）為（14.26±4.35）個(gè);平均卵泡刺激素（FSH）為（6.49±2.61）U/L。按HCG注射日血清LH水平分為A組 （LH<1 IU/L， 101例）、B組（1 IU/L≤LH<2 IU/L， 191例）、C組（2 IU/L≤LH<3 IU/L， 55例）和D組（LH≥3 IU/L， 33例）。

1. 2 方法

1. 2. 1 促排卵方案 月經(jīng)規(guī)則患者在于前一周期的黃體中期給予促性腺激素釋放激素（GnRHa）（長(zhǎng)效達(dá)必佳0.65～1.0 mg）垂體進(jìn)行降調(diào)節(jié);對(duì)于月經(jīng)不規(guī)律的患者， 于月經(jīng)第3～5天給予短效避孕藥（媽富隆或達(dá)英-35）共21片， 1片/d， 余4～7片給予GnRHa降調(diào)節(jié)， 劑量同前。降調(diào)后14 d行陰道超聲檢查并抽血檢查， 若達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)[陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡直徑<5 mm， 子宮內(nèi)膜厚度<5 mm， FSH<5 IU/L， LH<5 IU/L， 雌二醇（E2）<50 pg/ml]

后開始促排卵， 根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、竇卵泡計(jì)數(shù)、抗苗勒氏管激素、FSH等決定Gn的啟動(dòng)劑量（75～300 IU）， 定期監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況及血清FSH、LH、E2、孕酮（P）水平， 當(dāng)患者雙側(cè)至少有2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm或3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17 mm， 當(dāng)晚肌內(nèi)注射HCG（中國(guó)， 麗珠集團(tuán)）8000 IU， 36 h在陰道引導(dǎo)下取卵， 獲卵后行IVF或ICSI受精， 取卵后72 h行胚胎移植術(shù)， 一般情況移植2個(gè)卵裂期胚胎， 若瘢痕子宮、縱膈子宮、宮頸內(nèi)口松弛等， 則行單胚胎移植?；颊咦匀÷讶臻_始予地屈孕酮20 mg口服 2次/d， 加雪諾酮90 mg塞陰道1次/d（或安琪坦0.2 g塞陰道 3次/d）連用14 d， 抽血查HCG值， 確定是否妊娠。陽(yáng)性者于移植后35 d行超聲檢查， 確定是否臨床妊娠。

1. 2. 2 激素檢測(cè)方法 早晨抽靜脈血3 ml， 采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者基礎(chǔ)狀態(tài)血清FSH、LH、E2， HCG注射日LH、E2、P等各種激素水平。采用德國(guó)羅氏公司提供的分析儀及試劑盒， 由專人嚴(yán)格按照操作步驟及質(zhì)控要求進(jìn)行檢測(cè)。

1. 3 觀察指標(biāo) 記錄并比較四組患者Gn用量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)， 多組比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)， 多組比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組患者Gn用量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)， 受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。A組、B組、C組、D組的Gn用量是呈遞減的趨勢(shì)， 但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組Gn天數(shù)均在11 d左右， 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;A組獲卵數(shù)最高， 其他三組的獲卵數(shù)相近， 但四組的獲卵數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組患者中， C組受精率較高， A組最低， 但兩組差值僅為3.57%， 四組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組卵裂率均高達(dá)97%以上， 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組優(yōu)胚率雖然都在30%以上， 但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組臨床妊娠率均超過(guò)50%， 最高為B組（60.67%）， 但四組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組早期流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

IVF-ET也可稱作是試管嬰兒， 1978年英國(guó)產(chǎn)科醫(yī)生帕特里克·斯特普托和生理學(xué)家羅伯特·愛(ài)德華， 二人共同合作將其研究成功[4]。1988年我國(guó)大陸首例試管嬰兒出生于北京大學(xué)第三醫(yī)院， 起步雖晚， 但在經(jīng)過(guò)三十年的相關(guān)研究， 我國(guó)試管嬰兒的研究已經(jīng)取得重大突破， 無(wú)論是技術(shù)上還是數(shù)量上已經(jīng)成為世界上試管嬰兒大國(guó)之一。

長(zhǎng)效長(zhǎng)方案是在IVF-ET中經(jīng)典的控制性卵巢刺激方案， 降調(diào)節(jié)可有效控制早發(fā)的內(nèi)源性LH峰， 卵泡同步化， 增加卵泡的募集， 但GnRHa降調(diào)后體內(nèi)殘留的血清LH濃度是否影響卵泡發(fā)育及卵母細(xì)胞的質(zhì)量進(jìn)而影響妊娠結(jié)局， 結(jié)果報(bào)道不一。LH生理作用是合成甾體激素， 參與trigger， 參與調(diào)節(jié)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育[5， 6]。有學(xué)者提出LH閾值（LH threshold）和頂值（LH celling）理論， 血清LH水平過(guò)低， 會(huì)導(dǎo)致卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素減少， 致使雌激素合成的原料減少， 影響卵泡的進(jìn)一步成熟， 降低卵泡的質(zhì)量;LH超過(guò)閾值， 才能活化FSH和LH介導(dǎo)的旁分泌信號(hào)， 顆粒細(xì)胞增生成熟， 雄激素和雌激素正常合成， 卵泡生長(zhǎng)發(fā)育最終成熟;但LH活性太高， 超過(guò)一定的界值， 將抑制顆粒細(xì)胞增生， 導(dǎo)致卵泡閉鎖， 卵泡提前黃素化， 卵子發(fā)育受損;所以LH活性應(yīng)保持在合理范圍內(nèi)， 但血清LH閾值和頂值到底是多少？一直沒(méi)有定論。郝苗苗等[7]認(rèn)為在IVF-ET長(zhǎng)效長(zhǎng)方案超排卵對(duì)著床率和妊娠率具有提高作用， 相比于黃體期短效長(zhǎng)方案具有更好的臨床治療效果。李福俠等[8]認(rèn)為GnRHa垂體降調(diào)長(zhǎng)方案促排卵如垂體降調(diào)過(guò)深， 促排卵過(guò)程中出現(xiàn)卵巢慢反應(yīng)概率增加， Gn用量增加、Gn用藥時(shí)間延長(zhǎng)、臨床妊娠率低、早期流產(chǎn)率高， 適量添加LH 后可改善IVF臨床結(jié)局。但也有更多報(bào)道證明：GnRHa降調(diào)后LH血值無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值！1992年P(guān)arinaudJ報(bào)道， 三種不同的GnRHa降調(diào)15 d后， LH血值平均多在2.0 IU/L以上， 促排過(guò)程不需監(jiān)測(cè)LH， 不需添加LH制劑等[9]。促性腺機(jī)能減退（HH）患者基礎(chǔ)LH<1.0 IU/L， 添加rLH不同劑量后， 血清LH值仍然大部分<1.0 IU/L， 所以檢測(cè)血清LH的免疫濃度并不能反映體內(nèi)LH的生物活性[10]。本研究也提示在長(zhǎng)效長(zhǎng)方案控制性促排卵周期中HCG注射日血清LH水平不影響IVF/ICSI-ET的臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率， 雖LH<1 IU/L的A組與其他三組Gn總量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述， 在長(zhǎng)效長(zhǎng)方案控制性卵巢刺激周期中HCG注射日血清LH水平的不同并不影響其獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率及早期流產(chǎn)率， HCG注射日血清LH水平對(duì)IVF-ET的臨床妊娠率并無(wú)影響。

參考文獻(xiàn)

[1] 張俊韋， 管一春. HCG注射日血清孕酮和孕酮與雌二醇比值對(duì)早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案活產(chǎn)率的影響. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 28（10）：1137-1143.

[2] 林蕓， 徐嘉文. 卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案促排卵晚期的思考. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 28（10）：1133-1136.

[3] 游慧嫻， 黃巧瑤， 周小花， 等. 黃體期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案中HCG扳機(jī)日最大卵泡直徑對(duì)妊娠結(jié)局的影響. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 28（10）：

1173-1178.

[4] 黎淑貞， 陳希曦， 廖勇彬， 等. 控制性促排卵晚卵泡期孕酮升高天數(shù)對(duì)臨床結(jié)局的影響. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 28（7）：786-790.

[5] 歐陽(yáng)璐， 王恩銀， 李婧， 等. 抗苗勒管激素水平對(duì)多囊卵巢綜合征患者行卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案助孕結(jié)局的影響. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 28（5）：451-456.

[6] 譚茁杰. 卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案與黃體期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的臨床效果比較. 廣西醫(yī)科大學(xué)， 2018.

[7] 郝苗苗， 張燕， 包俊華. 長(zhǎng)效與短效GnRH-a激動(dòng)劑長(zhǎng)方案對(duì)體外受精-胚胎移植患者對(duì)卵泡期、黃體期的指標(biāo)影響對(duì)比研究. 吉林醫(yī)學(xué)， 2019， 40（9）：1998-2000.

[8] 李福俠， 范華蕊， 胡桂鈺， 等. 注射絨毛膜促性腺激素日血清促黃體生成素水平對(duì)妊娠結(jié)局的影響. 中華診斷學(xué)電子雜志， 2019， 7（2）：124-128.

[9] 婁華， 馬曉娟， 孫麗君， 等. HCG注射日孕酮的水平對(duì)輔助生殖妊娠結(jié)局的影響. 中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志， 2018， 26（3）：219-222.

[10] 吳惠華， 孟慶霞， 鄒琴燕， 等. 長(zhǎng)方案及拮抗劑方案中HCG注射日孕酮水平對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局的影響. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 26（1）：24-28.

[收稿日期：2020-02-12]