劉亞東，馬利軍，楊延星

目前，我國至少有2.9億心血管病病人，每年因心血管疾病死亡的人數(shù)約有350萬[1]。炎癥反應(yīng)與冠狀動脈斑塊形成密切相關(guān)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)和同型半胱氨酸(Hcy)作為冠心病的獨立危險因素[2-3]，其水平與冠心病嚴重程度密切相關(guān)，D-二聚體是機體纖溶系統(tǒng)異常的生物標記物，與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關(guān)[4]，但三者與冠心病病人冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的關(guān)系尚不明確。本研究通過分析冠心病病人血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-二聚體水平，探討其與冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年10月延安大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影檢查的病人132例，按照檢查結(jié)果分為對照組、穩(wěn)定斑塊組、易損斑塊組。對照組50例，血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影檢查均為陰性，男29例，女21例，年齡(65.5±5.8)歲。穩(wěn)定斑塊組48例，血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)斑塊，斑塊無偏心和破裂，男31例，女17例，年齡(68.5±7.2)歲。易損斑塊組34例，血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)斑塊偏心指數(shù)>0.5，斑塊出現(xiàn)糜爛、破裂、潰瘍，且冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)一處或多處斑塊破裂和血栓，男23例，女11例，年齡(69.2±6.9)歲。記錄各組年齡、血脂是否異常、吸煙、飲酒、是否腹型肥胖、運動情況、血壓、是否患有糖尿病及血清Lp-PLA2、Hcy和血漿D-二聚體等指標。

1.2 儀器與試劑 Lp-PLA2、Hcy使用貝克曼AU2700全自動生化分析儀測定，Lp-PLA2使用德賽試劑盒及配套校準品，Hcy使用寧波美康試劑盒及配套校準品，D-二聚體使用貝克曼TOP700全自動血凝分析儀及配套試劑與校準品測定。

1.3 方法 所有納入者均在臨床治療前采集血液測定血液學(xué)指標。采集清晨空腹靜脈血5 mL于促凝管中，待標本凝集后以3 000 r/min離心10 min，測定血清Lp-PLA2及Hcy水平，同時采集2 mL血液于血凝管(枸櫞酸鈉抗凝)，3 000 r/min離心10 min，測定血漿D-二聚體水平。所有檢測均在采血后2 h內(nèi)完成。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料比較 易損斑塊組和穩(wěn)定斑塊組血脂異常、吸煙、飲酒、腹型肥胖、高血壓、糖尿病比例均高于對照組(P<0.05)，易損斑塊組血脂異常、吸煙、腹型肥胖、糖尿病比例高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)。詳見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 各組Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平比較 穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-二聚體水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-二聚體水平高于穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組血清Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平比較(±s)

2.3 血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-二聚水平與斑塊性質(zhì)的關(guān)系 以穩(wěn)定斑塊和易損斑塊的血管重構(gòu)指數(shù)、斑塊偏心指數(shù)及纖維帽厚度為因變量，以血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-二聚水平為自變量，進行Pearson相關(guān)分析：血清Lp-PLA2水平與血管重構(gòu)指數(shù)及斑塊偏心指數(shù)呈正相關(guān)(OR值分別為0.883、0.756，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(guān)(OR=-0.618，P<0.05)；血清Hcy水平與血管重構(gòu)指數(shù)及斑塊偏心指數(shù)呈正相關(guān)(OR值分別為0.697、0.603，P均<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(guān)(OR=-0.618，P<0.05)；血漿D-二聚體水平與血管重構(gòu)指數(shù)及斑塊偏心指數(shù)呈正相關(guān)(OR值分別為0.926、0.883，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(guān)(OR=-0.742，P<0.05)。

2.4 冠心病病人不穩(wěn)定斑塊形成的獨立危險因素 穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組比較P<0.05的變量作為自變量，以斑塊是否穩(wěn)定作為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體為斑塊不穩(wěn)定的獨立危險因素(P<0.05)。血脂異常、吸煙、腹型肥胖、糖尿病與斑塊不穩(wěn)定無相關(guān)性(P分別為0.255、0.693、0.092、0.184)。詳見表3。

表3 影響斑塊穩(wěn)定性因素的Logistic回歸分析

3 討 論

冠心病是多種因素參與的慢性過程，炎癥介質(zhì)參與促進斑塊的形成和破裂是其主要致病機制。D-二聚體為纖溶酶降解的特異性產(chǎn)物，是評價纖溶活性的標記物[5]，主要反映機體高凝、繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進、纖維蛋白溶解等，其水平升高提示可能發(fā)生血栓性疾病、機體纖溶增強[6]，與心功能分級明顯相關(guān)，且冠心病病人D-二聚體含量與心血管不良事件的發(fā)生呈正相關(guān)，與超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)聯(lián)合檢測可以提高對冠心病的診斷效能[7]。有研究發(fā)現(xiàn)急性腦卒中病人血清D-二聚體水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[8]。Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，主要由單核細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、巨噬細胞等分泌的。循環(huán)血液中80%的Lp-PLA2和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結(jié)合，剩余的主要與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)結(jié)合。有研究認為Lp-PLA2通過水解血小板活化因子(PAF)抑制炎癥與血栓形成；并水解血液中氧化磷脂類物質(zhì)使細胞免受活性氧簇誘導(dǎo)的凋亡[9]；還可與HDL-C結(jié)合為HDL-Lp-PLA2起抑制動脈粥樣硬化和抗炎作用；通過降低巨噬細胞內(nèi)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和氧化型載脂蛋白(a)[ox-Lp(a)]積累抑制泡沫細胞形成等方面起抗動脈粥樣硬化作用[10]，血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性無關(guān)[11]。更多的學(xué)者認為Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥標志物，與動脈粥樣斑塊形成密切相關(guān)[12-13]。Lp-PLA2可水解ox-LDL，產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC) 和氧化型脂肪酸(ox-FFA)，促使巨噬細胞表達腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等最終導(dǎo)致斑塊在炎癥的刺激下變得脆弱、壞死[14-16]。對猝死病人冠狀動脈病變研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2大量存在于壞死中心、易損斑塊及破裂斑塊中[17]。Hcy是蛋氨酸代謝生產(chǎn)的一種含硫蛋氨酸，也稱2-氨基-4-巰基丁酸，主要有兩條代謝途徑：①與絲氨酸結(jié)合生成胱硫醚；②通過甲基化生成甲硫氨酸。任意一條途徑障礙均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，HHcy的致病機制有：降低一氧化氮對血管內(nèi)皮細胞的保護作用而損傷平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞；使白細胞介素-8(IL-8)、細胞間黏附分子-1 (ICAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1等分泌增加， T細胞及單核細胞參加炎癥反應(yīng)；細胞內(nèi)活性氧簇(ROS)增加，核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和Toll樣受體(TLR4)過表達，抑制環(huán)氧化酶(COX)活性和COX-17表達，使內(nèi)皮細胞凋亡；破壞超氧化物歧化酶 (SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GP)， 進一步增加氧化應(yīng)激；使凝血因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ等激活，并使前列腺素及肝素合成受到抑制，機體處于血栓前狀態(tài)；使機體DNA去甲基化水平降低而致病[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，斑塊組Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而對斑塊組進行Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平與斑塊的血管重構(gòu)指數(shù)、斑塊偏心指數(shù)及纖維帽厚度相關(guān)，表明其與斑塊形成相關(guān)。而易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平高于穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步將Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平與斑塊是否穩(wěn)定行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平是斑塊不穩(wěn)定的危險因素，與有關(guān)報道相一致[9，14，16]。主要原因是穩(wěn)定斑塊纖維帽厚，炎癥介質(zhì)浸潤少，斑塊不易脫落，而不穩(wěn)定斑塊纖維帽薄，炎性細胞質(zhì)浸潤多，在血流的沖刷下容易破裂、出血，造成局部血栓和斑塊脫落，造成心血管事件。

綜上所述，Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平與冠心病病人冠狀動脈斑塊性質(zhì)密切相關(guān)，其水平升高是易損斑塊不穩(wěn)定的獨立危險因素。