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        小兒厭食癥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)要點的文獻(xiàn)研究*

        2020-06-01 12:16:10仇雅朋李曉璇蔡秋晗胡思源
        天津中醫(yī)藥 2020年5期
        關(guān)鍵詞:厭食癥攝食文獻(xiàn)

        仇雅朋,李曉璇,蔡秋晗,胡思源

        (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381;2.天津市濱海新區(qū)婦女兒童保健和計劃生育服務(wù)中心,天津 300459)

        厭食癥是國內(nèi)中、西醫(yī)兒科共用的病名。《諸福棠實用兒科學(xué)》認(rèn)為,本病首先是一種攝食行為異常的表現(xiàn),臨床可伴或不伴胃腸道功能的異常[1]。近年來,國外對于本病的分類診斷認(rèn)識逐步深化,如Chatoor的“嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙”中[2]的“嬰幼兒厭食癥”,《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第五版)》(DSM-5)[3]的“回避性/限制性攝食障礙”,《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類第十次修訂本》(ICD-10)[4]的“嬰兒和兒童期喂養(yǎng)障礙”,以及以色列Edith Wolfson醫(yī)療中心的“嬰幼兒喂養(yǎng)障礙”[5]等,均以缺乏進(jìn)食興趣/甚至拒食、食物攝入不足為主要臨床特征,近似或涵蓋本病。

        近年來,有關(guān)小兒厭食癥及其相關(guān)疾病的臨床研究文獻(xiàn)雖逐漸增多,但試驗設(shè)計差異較大,文獻(xiàn)質(zhì)量大多不高,影響了試驗結(jié)果評估及二次文獻(xiàn)研究。文章通過文獻(xiàn)檢索,選擇2000—2019年國內(nèi)外、中英文的高質(zhì)量隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)文獻(xiàn),分析、歸納、提煉小兒厭食癥臨床試驗設(shè)計與評價的技術(shù)要點,期望能為本病的臨床試驗設(shè)計提供借鑒與參考。

        1 資料與方法

        1.1 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)2000—2019年的中、英文文獻(xiàn)。2)研究類型為臨床RCT。3)具有/符合小兒厭食癥及其相關(guān)疾病(喂養(yǎng)障礙、回避性/限制性攝食障礙)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4)干預(yù)措施為中醫(yī)藥、化學(xué)藥或行為治療。5)改良Jadad量表評分≥4分。

        1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)半隨機(jī)對照試驗。2)會議文獻(xiàn)、綜述、文摘及無法獲取全文信息的文獻(xiàn)。3)神經(jīng)性厭食。4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。5)內(nèi)容有明顯錯誤的文獻(xiàn)。

        1.2 文獻(xiàn)的檢索方法及策略 檢索的數(shù)據(jù)庫,包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫(WF)、中國臨床試驗注冊中心、Pubmed、Embase、CochraneLibrary及Clinicaltrials。檢索年限為2000—2019年。中文檢索詞包括小兒、兒童、幼兒、學(xué)齡前;厭食、厭食癥;喂養(yǎng)障礙;攝食障礙;臨床試驗、臨床療效、隨機(jī)。英文檢索詞包括infantile、chlid*、teen*、pedia*;Anorexia;feeding disorders;avoidant/restrictive food intake disorder;intake disorder;RCT、random。根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫的具體情況選擇主題詞、關(guān)鍵詞、摘要、全文等多種檢索方式以保證檢索的系統(tǒng)性。

        1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

        1.3.1 文獻(xiàn)篩選 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊制定研究入選方法:1)將不同數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果分別導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress中。2)對文獻(xiàn)進(jìn)行查重。3)對查重后的文獻(xiàn)逐篇閱讀題目與摘要,剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。4)獲取相關(guān)文獻(xiàn)的全文。5)逐篇閱讀全文剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。6)對閱讀全文剩余的文獻(xiàn)運用改良Jadad量表評分,剔除評分≤3分的文獻(xiàn)。

        1.3.2 資料提取 應(yīng)用Excel制作信息提取表,由兩位研究者獨立提取納入文獻(xiàn)的主要信息。對于存在分歧的資料,兩名研究者可討論協(xié)商解決,或咨詢第三方評價者幫助解決。主要提取內(nèi)容包括:題目、作者、試驗設(shè)計(隨機(jī)、對照、盲法、樣本量估算、檢驗類型、多中心等)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、合并治療與用藥、療程、有效性指標(biāo)及評價方法、安全性指標(biāo)及評價方法、導(dǎo)入期及隨訪等。

        1.3.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊RCT的偏倚風(fēng)險評估工具,對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的偏倚風(fēng)險評估。評價偏倚風(fēng)險的具體內(nèi)容包括6個方面7個條目:1)選擇性偏倚(隨機(jī)序列的生成、分配方法隱匿)。2)對受試者和研究人員實施盲法(實施偏倚)。3)結(jié)局評價者盲法(測量性偏倚)。4)結(jié)果數(shù)據(jù)不完整(隨訪偏倚)。5)選擇性報告(報告偏倚)。6)其他潛在來源的偏倚。

        2 結(jié)果

        2.1 檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)1 321篇,排除重復(fù)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)458篇,閱讀題目、摘要排除文獻(xiàn)203篇,閱讀全文排除文獻(xiàn)174篇,以改良Jadad量表評分<4分排除文獻(xiàn)465篇,最終共納入14篇中文文獻(xiàn)和7篇英文文獻(xiàn)[6-26]。文獻(xiàn)篩選流程,見圖1。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

        21項研究中,共納入2 708例受試者,試驗組1 356例,對照組1 132例,樣本量最大451例,最小16例(其中3項研究未明確試驗組與對照組例數(shù)[21,25-26])。

        2.2 納入研究的質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具,對納入研究的21篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險分析,其總體偏倚風(fēng)險較低,納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。見圖2。

        圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)Fig.2 Summary of bias risk of included studies

        3 結(jié)果分析

        3.1 臨床定位 納入的全部21項研究中,國內(nèi)研究 14項(66.67%),國外研究7項(33.33%)。14項國內(nèi)研究中,均以改善食欲不振癥狀或和增加食量為主要目的,同時探討改善生長和營養(yǎng)狀況3項(21.43%);7項國外研究中,以改善攝食行為、食欲不振癥狀、攝食量、小兒生長和營養(yǎng)狀況為主要目的,分別為 4項(57.14%)、1項(14.29%)、1項(14.29%)、1項(14.29%)。

        3.2 研究總體設(shè)計 主要包括隨機(jī)、對照、盲法、樣本量估算、檢驗類型等內(nèi)容。21項研究中,選擇陽性藥、安慰劑、行為治療和空白對照,分別為14項(66.67%)、4項(19.05%)、1項(4.76%)、2項(9.52%);采用雙盲法設(shè)計10項(47.62%),未設(shè)計盲法11項(52.38%);多中心研究9項(42.86%),單中心研究12項(57.14%);有樣本量進(jìn)行估算研究1項(4.76%);選擇差異性檢驗設(shè)計19項(90.48%),非劣效檢驗、優(yōu)效性檢驗設(shè)計各1項(4.76%)。

        3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn) 21項研究的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中,具有明確來源者16項(76.19%),符合者5項(23.81%)。有明確來源的16項研究,包括各版《諸福棠實用兒科學(xué)》[1,27-28]“厭食癥”9項(56.25%),DSM-5[3]“回避性/限制性攝食障礙”3項(18.75%),《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[29]2項(12.5%),以色列Edith Wolfson醫(yī)療中心“嬰幼兒喂養(yǎng)障礙”[5]、Chatoor“嬰幼兒厭食癥”各1項(6.25%)[2]。

        14項國內(nèi)中醫(yī)藥研究中,有明確的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(35.71%),其中,《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[30]4項(80%),參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[29]1項(20%)。有明確的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的研究11項(78.57%),其中,各版《中醫(yī)兒科學(xué)》[31-32]7項(63.64%),《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[33]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[29]各 2項(18.18%),《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[30]1項(9.09%)。

        3.4 受試者的選擇與退出

        3.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 21項研究均設(shè)計了納入標(biāo)準(zhǔn)。1)全部研究均符合厭食癥及其相關(guān)疾?。ㄎ桂B(yǎng)障礙、回避性/限制性攝食障礙)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)限定年齡范圍19項(90.48%),下限為9個月~5歲,上限為5.5~14歲。3)進(jìn)一步限定病程 10項(47.62%),其中,≥1個月和≥2個月各4項(40%),≥3個月2項(20%)。4)有診前治療規(guī)定 7項(33.33%),其中,近期未服用藥物或未接受其他治療者6項,近期未使用任何補(bǔ)充劑1項(14.29%)。5)明確規(guī)定簽署知情同意書者9項(42.86%)。

        3.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 21項研究中,設(shè)計了排除標(biāo)準(zhǔn)18項(85.71%)。1)與病種有關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)12項(57.14%),包括消化系統(tǒng)疾病(如急慢性胃腸炎、消化性潰瘍、肝炎)、精神性疾?。ㄈ缟窠?jīng)性厭食)、呼吸道感染、腫瘤等。2)與干預(yù)措施相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn)8項(38.1%),包括過敏體質(zhì)患兒及對試驗用藥或其成分過敏者。3)設(shè)計了通用排除標(biāo)準(zhǔn)14項(66.66%),包括合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。ㄈ缧募⊙?、腎病綜合征、膽囊炎),中、重度營養(yǎng)不良,近期服用過藥物或接受過其他治療,以及實驗室指標(biāo)異常者。

        3.4.3 退出(脫落)標(biāo)準(zhǔn) 21項研究中,其中設(shè)計退出(脫落)標(biāo)準(zhǔn)7項(33.33%),但15項(71.43%)有退出/脫落病例的表達(dá)。1)研究者決定退出7項(100%),包括失訪或者資料不全,對試驗藥物過敏或出現(xiàn)不良事件,試驗過程中罹患其他疾病,依從性差,各種原因的中途破盲病例,病例入選后違反納排標(biāo)準(zhǔn)等。2)受試兒童自行退出7項(100%),包括不再接受用藥及檢測而失訪者,不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗者。

        3.5 干預(yù)措施 納入的21項研究中,干預(yù)措施為中醫(yī)藥者11項(52.38%)、化學(xué)藥4項(19.05%)、行為治療3項(14.28%)、中藥化藥聯(lián)合應(yīng)用2項(9.52%)、行為治療聯(lián)合化藥1項(4.76%)。中醫(yī)藥干預(yù)的11項中,中成藥8項(72.73%),推拿、針灸、中藥敷貼各1項(9.09%)。療程4周8項(38.10%),2周 6項(28.57%),1周、8周各 2項(9.52%),10 d、3周、6個月各1項(4.76%)。有基礎(chǔ)治療設(shè)計3項(14.29%),均要求改變不良飲食習(xí)慣及制定合理的喂養(yǎng)計劃;有合并用藥設(shè)計1項(4.76%)。

        3.6 導(dǎo)入期與隨訪 21項研究中,均未設(shè)計導(dǎo)入期;有隨訪設(shè)計了1項(4.6%),隨訪時間為6個月,目的為觀察小兒厭食的復(fù)發(fā)情況。

        3.7 有效性評價

        3.7.1 有效性指標(biāo) 納入的21項研究均設(shè)計了2~4項有效性指標(biāo)。14項國內(nèi)研究中,以食欲食量改善綜合評價(以厭食疾病療效為主要指標(biāo))為主8項(57.14%);以中醫(yī)癥狀整體評價(以中醫(yī)癥狀/證候療效為主要指標(biāo))為主6項(42.86%);其中含有體質(zhì)量、身高指標(biāo)評價3項(21.43%)。7項國外研究中,以喂養(yǎng)/攝食行為評價(以量表評分為主要指標(biāo))為主要指標(biāo)4項(57.14%);以食欲不振改善、管飼喂養(yǎng)與口服卡路里的比例、體質(zhì)量為主要指標(biāo)各1項(14.29%),其中以營養(yǎng)狀況改善為次要指標(biāo)2項(28.57%),如身高、體質(zhì)量及其Z評分,以及體重指數(shù)(BMI)、皮膚皺褶厚度等。

        3.7.2 評價標(biāo)準(zhǔn) 1)食欲食量改善綜合評價標(biāo)準(zhǔn),主要參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[29]制定。采用尼莫地平法,將療效分為痊愈、顯效、有效、無效4級。2)中醫(yī)癥狀/證候整體改善評價標(biāo)準(zhǔn),主要參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[29-30]制定。在中醫(yī)癥狀體征積分分級量化的基礎(chǔ)上,采用尼莫地平法,按中醫(yī)癥狀/證候積分減少≥95%、70%~95%、30%~70%、<30%,將療效分為痊愈、顯效、有效、無效4級。3)喂養(yǎng)/攝食行為改善情況評價標(biāo)準(zhǔn),主要通過Likert量表評分對進(jìn)餐時間、癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評價。主要量表包括進(jìn)餐時間行為問卷(MBQ)、兒童飲食行為量表(CEBQ)及兒童飲食態(tài)度測驗量表(ChEAT)[24-25,34]等。4)小兒生長和營養(yǎng)狀況評價,參照美國疾病控制中心(Center for Disease Control metrics)繪制的增長圖表標(biāo)準(zhǔn)[35]。

        3.8 安全性評價 主要包括選擇不良事件/不良反應(yīng)、實驗室檢查等。21項研究中,有不良事件/不良反應(yīng)觀察設(shè)計12項(57.14%),實驗室安全性指標(biāo)檢查設(shè)計7項(33.33%)。

        3.9 倫理學(xué)要求 納入的21項研究中,有倫理批件號說明者僅1項(4.76%)。

        4 討論

        本研究系統(tǒng)收集了近20年來中、西醫(yī)治療小兒厭食癥臨床隨機(jī)對照試驗的中、英文文獻(xiàn),所納入的21篇文獻(xiàn),質(zhì)量較好。通過歸納和提煉,分析出臨床試驗設(shè)計與評價相關(guān)的技術(shù)要點,主要包括:1)臨床定位,應(yīng)以改善食欲癥狀或和增加進(jìn)食量為主要目的,而最終目標(biāo)應(yīng)是改善患兒生長和營養(yǎng)狀況,保證小兒正常的生長發(fā)育。2)試驗總體設(shè)計,應(yīng)采用隨機(jī)、對照、盲法、多中心的方法,推薦采用安慰劑對照,但也可選擇陽性藥對照。3)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),建議采用Chatoor《嬰兒及年幼兒童喂養(yǎng)障礙的診斷與治療》中的“嬰幼兒厭食癥”[2]、DSM-5“回避性/限制性攝食障礙”等診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];中醫(yī)診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn),可參考《中醫(yī)兒科常見病診療指南》、各版《中醫(yī)兒科學(xué)》教材[31-33]。4)受試者的選擇,建議在納入標(biāo)準(zhǔn)中對病程進(jìn)行限定,至少1個月;在排除標(biāo)準(zhǔn)中將神經(jīng)性厭食,中、重度營養(yǎng)不良患兒予以排除。5)試驗流程,療程一般應(yīng)設(shè)為4~8周,以體質(zhì)量為重要有效性指標(biāo)者,應(yīng)考慮設(shè)計更長的療程;可不設(shè)導(dǎo)入期,但根據(jù)研究目的,可設(shè)計4周或更長時間的隨訪。6)有效性評價,應(yīng)建立針對試驗?zāi)繕?biāo)的指標(biāo)體系,可以選擇食欲癥狀或和攝入量、喂養(yǎng)/攝食行為量表評分、體質(zhì)量等兒童生長發(fā)育指標(biāo)中的1~2個,作為主要評價指標(biāo);對于中藥,可以增加中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)。7)安全性評價,主要選擇臨床不良事件/不良反應(yīng)、實驗室檢查等常規(guī)指標(biāo),重點觀察試驗用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。8)倫理學(xué)要求,任何試驗啟動前,均應(yīng)獲得倫理委員會的批準(zhǔn)。這些技術(shù)要點,基本包括了小兒厭食癥RCT設(shè)計的核心內(nèi)容,具有較高的借鑒價值。

        研究納入的21篇文獻(xiàn),時間跨度長達(dá)20年,沒能全部涵蓋兒童臨床試驗的新要求,小兒厭食癥及其相關(guān)疾病的最新研究進(jìn)展也不突出。因此,在未來小兒厭食癥臨床RCT設(shè)計中,臨床診斷應(yīng)參照疾病的新分類和新標(biāo)準(zhǔn);重要評價量表,試驗前應(yīng)進(jìn)行研究者判斷的一致性培訓(xùn);測量體質(zhì)量,也要制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。此外,還應(yīng)充分重視兒童臨床試驗的倫理學(xué)新要求,年滿8歲兒童應(yīng)同時簽署知情同意書,發(fā)表論文應(yīng)突出表達(dá)倫理審批的過程和結(jié)果。

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