孫敬杰，羅 鵬， 孟濤疆，李 江

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一類由多種原因引起的以小動(dòng)脈狹窄或閉塞為主要病理改變的疾病，其特征是明顯的微血管重構(gòu)，同時(shí)伴有肺動(dòng)脈壓和肺動(dòng)脈阻力的增加[1]，最終導(dǎo)致右心功能衰竭甚至死亡[2]。在我國最常見的為先心病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, PAH-CHD)，其次為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(Idiopathic pulmonary arterial hypertension ,IPAH)，PAH早期無特異性臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者就診時(shí)間明顯延遲，超過20%的患者從出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間超過2年，超過50%的IPAH患者確診時(shí)WHO心功能為Ⅲ～Ⅳ級[3]。P波離散度(P-wave dispersion, PWD)是一個(gè)易于獲得的體表心電圖參數(shù)，它與心房內(nèi)部傳導(dǎo)的不均勻和間歇性有關(guān)，既往研究發(fā)現(xiàn)PWD與陣發(fā)性房顫密切相關(guān)[4]。已知PAH患者早期常表現(xiàn)為右室舒張功能不全，進(jìn)一步引起右房壓力增加和擴(kuò)大，右房擴(kuò)大可導(dǎo)致心房內(nèi)電活動(dòng)的傳遞不均勻性。另外，右房壓力又是PAH嚴(yán)重程度的評價(jià)指標(biāo)之一[5]，因此我們推測PWD可能與PAH患者的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究回顧性觀察了103例PAH患者心電圖PWD變化，分析PWD與患者血流動(dòng)力學(xué)、超聲心動(dòng)圖、血清標(biāo)記物等參數(shù)的關(guān)系，探討PWD在PAH診斷及病情評估中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016-01至2019-10在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科住院并經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診為PAH的患者103例，其中PAH-CHD 59例，IPAH 44例。另選取30名體檢健康者作為對照組。該研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>16歲；(2)符合《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》中PAH血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且同時(shí)符合PAH-CHD及IPAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)右心導(dǎo)管檢查確診為PAH-CHD；(4)排除其他原因引起的PAH，最終確診為IPAH。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、腎衰竭的心臟疾病，左束支傳導(dǎo)阻滯，及明顯的心律失常：包括房顫、沃爾夫-帕金森-懷特綜合征、室上性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯和起搏器節(jié)律等；(2)血清電解質(zhì)失衡及接受抗心律失常藥物治療的患者。

1.2 方法 收集所有患者的臨床基線資料，(1)一般資料：性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、心率、心功能分級；(2)血清標(biāo)記物資料：紅細(xì)胞分布寬度-CV、尿酸、NT-proBNP；(3)超聲心動(dòng)圖資料：左心室內(nèi)徑、左心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)；(4)血流動(dòng)力學(xué)資料：混合靜脈血氧飽和度、右心房平均壓、右心室平均壓、肺動(dòng)脈平均壓、心指數(shù)、肺血管阻力；(5)心電圖資料：最大P波時(shí)限、最小P波時(shí)限、P波離散度。使用回顧性分析方法，

比較PAH組與對照組各基線資料的差異性，PWD與血清標(biāo)記物、超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)的相關(guān)性。根據(jù)2018 WSPH會議推薦風(fēng)險(xiǎn)評估表，制定以WHO功能分級、右心房壓、NT-proBNP水平、心指數(shù)、混合靜脈血氧飽和度為危險(xiǎn)因素的量化評分表，低、中、高危分別記1、2、3分，相加后總分<8分為低危組，8～12分為中危組，>12分為高危組，比較PWD在各組之間的差異。

1.3 PWD測量標(biāo)準(zhǔn) 采用十二導(dǎo)同步心電圖記錄方法，走紙速度25 mm/s，振幅10 mm/mV，使用 Cardio Calipers version 3.3軟件測量心電圖P波時(shí)限。為了提高準(zhǔn)確性，測量時(shí)將心電圖放大1倍。將 P 波起點(diǎn)與等電位線的交點(diǎn)作為 P 波測量的起點(diǎn)，將 P 波終末與等電位線的交點(diǎn)作為 P波的測量終點(diǎn)。數(shù)值最大的為最大 P 波時(shí)限(Pmax)，最小的為最小P波時(shí)限(Pmin)，兩者差值即為 P 波離散度(PWD)，連續(xù)測量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。隨機(jī)抽取30例患者進(jìn)行測量PWD重復(fù)性研究，由同一測量者分別在不同時(shí)間用相同的方法測量PWD，檢驗(yàn)此方法的重復(fù)性。

2 結(jié) 果

2.1 PWD測量重復(fù)性 隨機(jī)抽取的30例患者首次PWD測定值為：(43.54±12.40)ms，第二次測定值為(42.95±13.27)ms，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.535,P=0.597)，說明此測量方法具有較好的重復(fù)性及可靠性。

2.2 一般資料 兩組性別、年齡、體重指數(shù)、平均動(dòng)脈壓、心率各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 PAH組與對照組一般資料比較

2.3 超聲心動(dòng)圖、血清標(biāo)記物等參數(shù)和PWD的比較 PAH組左心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑、紅細(xì)胞分布寬度-CV、尿酸、NT-proBNP、最大P波時(shí)限、P波離散度各指標(biāo)水平均高于對照組，左心室射血分?jǐn)?shù)低于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，左心室舒張末內(nèi)徑、最小P波時(shí)限組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組超聲心動(dòng)圖、血清標(biāo)記物等參數(shù)及PWD的比較

2.4 PWD與PAH患者右心導(dǎo)管參數(shù)、超聲心動(dòng)圖及血生化各指標(biāo)間的相關(guān)性 PWD與右心房平均壓、右心室平均壓、肺動(dòng)脈平均壓、肺血管阻力、右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑、紅細(xì)胞分布寬度-CV、尿酸、NT-proBNP呈正相關(guān)(P<0.05)，PWD與混合靜脈血氧飽和度、心指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表3)，與左心室內(nèi)徑、左心房內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)無相關(guān)性。

2.5 不同危險(xiǎn)分層PAH患者組間PWD指標(biāo)比較 將103例PAH患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層量化后分為三組：低危組30例，中危組53例，高危組20例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PWD在低危、中危、高危三組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(43.89±9.91、51.29±6.61、62.15±10.44，P均<0.001)，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)PWD與PAH患者的危險(xiǎn)分層量化值呈正相關(guān)(r=0.592,P<0.001)。

表3 PWD與右心導(dǎo)管等參數(shù)間的相關(guān)性分析

注：*為變量不符合正態(tài)分布，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)，其他均采用Pearson相關(guān)系數(shù)

2.6 PWD對PAH患者的診斷價(jià)值 應(yīng)用ROC曲線分析顯示約登指數(shù)為71.1%，切點(diǎn)值為41.45 ms時(shí)，對PAH具有較高診斷價(jià)值，靈敏度85.44 %，特異度86.67%，陽性預(yù)測值95.65%，陰性預(yù)測值63.41%。線下面積為0.899(P<0.001，圖1)。

圖1 PWD診斷PAH的ROC曲線

3 討 論

1998年，Dilaveris等[6]首次提出了PWD的概念，PWD現(xiàn)已廣泛用于評估冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓等心血管疾病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)預(yù)測房顫敏感而特異性的心電圖指標(biāo)[7]。也有學(xué)者認(rèn)為，臨床上可用該指標(biāo)來評價(jià)心房重構(gòu)的嚴(yán)重程度。PAH患者右心因壓力超負(fù)荷可導(dǎo)致右室心肌肥厚、心室擴(kuò)張、三尖瓣反流和舒張功能減低，右室肥大和舒張功能障礙可導(dǎo)致右心房張力增加、纖維化和擴(kuò)張，這些變化可引起心房電活動(dòng)傳導(dǎo)不均勻，從而導(dǎo)致PWD變大。Mercurio等[8]發(fā)現(xiàn)，在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展中，房顫的發(fā)生是預(yù)后不良的預(yù)兆，提示PAH患者可出現(xiàn)心房電重構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)，PWD在PAH患者中明顯增大，這與前期研究一致[9，10]，另外還發(fā)現(xiàn)PWD在PAH各危險(xiǎn)分層組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示PWD與PAH的診斷及疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

Ho等[11]發(fā)現(xiàn)PWD與右心房擴(kuò)張顯著相關(guān)，本研究也證實(shí)在PAH患者中右心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑明顯大于對照組，且PWD與右心房、右心室的壓力和內(nèi)徑呈正相關(guān)，提示在肺動(dòng)脈壓力增高的作用下，隨著右心室、右心房體積及壓力的增大，引起右心房電重構(gòu)，導(dǎo)致P波持續(xù)時(shí)間及離散度增大。Cimen等[12]發(fā)現(xiàn)，PWD與平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果一致，我們還發(fā)現(xiàn)PWD與心指數(shù)、混合靜脈血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)。已知以往的研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞體積分布寬度與PAH死亡獨(dú)立相關(guān)[13]，血尿酸升高是PAH患者1年病死率的重要危險(xiǎn)因素[14]，NT-proBNP是目前唯一被納入肺動(dòng)脈高壓指南可預(yù)測評估肺動(dòng)脈高壓患者病情及預(yù)后的臨床生物指標(biāo)[15]，有研究[16，17]也發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞體積分布寬度、尿酸也與PAH的預(yù)后密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)PWD與PAH患者紅細(xì)胞分布寬度、尿酸、NT-proBNP水平呈正相關(guān)，提示PWD可能與PAH 的預(yù)后密切相關(guān)。

右心功能是影響PAH患者預(yù)后的主要因素，而反映右心功能的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)常用來評估PAH患者的預(yù)后，包括混合靜脈血氧飽和度、右房平均壓、心指數(shù)、肺血管阻力等[5，18，19]。本研究根據(jù)2018 WSPH會議推薦風(fēng)險(xiǎn)評估表，制定以WHO功能分級、右心房壓、NT-proBNP水平、心指數(shù)、混合靜脈血氧飽和度為危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)量化評分表，將PAH患者分為低危、中危、高危三組，發(fā)現(xiàn)PWD在各組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且隨著危險(xiǎn)程度增加有變大的趨勢。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)切點(diǎn)值為41.45 ms時(shí)，PWD預(yù)測PAH的靈敏度較高，提示PWD可以較好的協(xié)助PAH的診斷。對于有肺高血壓早期常見癥狀如：活動(dòng)后氣促、胸痛、胸悶、心悸、黑矇、暈厥的患者，早期用心電圖的PWD指標(biāo)進(jìn)行初步篩查，有助于PAH的診斷，同時(shí)對評估PAH的預(yù)后具有一定的臨床參考意義。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PWD在PAH患者中明顯增大，與PAH診斷及預(yù)后相關(guān)的各指標(biāo)密切相關(guān)，提示PWD對PAH患者的診斷及病情評估具有一定的臨床指導(dǎo)意義。該研究的局限在于：(1)為單中心、回顧性研究，選擇了危險(xiǎn)分層來間接評估PWD和預(yù)后關(guān)系，沒有長期隨訪和采用心血管事件作為研究終點(diǎn)，PWD是否是PAH患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素需要進(jìn)一步分析；(2)只納入了PAH-CHD及IPAH患者，PWD在不同類型的PAH中的診斷及預(yù)后價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。