張三紅 杜 磊 鄒 珍

(陜西省寶雞市第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寶雞市 721004，電子郵箱： skrcb9@163.com)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床多見(jiàn)的呼吸道慢性炎癥性疾病，若病情得不到及時(shí)控制可進(jìn)展為肺源性心臟病及呼吸衰竭[1-2]。消炎、止咳、祛痰、氧療等是COPD的常規(guī)治療手段，但聯(lián)合針對(duì)性藥物治療可更有效地控制病情進(jìn)展。百令片的有效成分為發(fā)酵冬蟲(chóng)夏草菌粉，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力和氣道抗感染能力等作用[3]；羧甲司坦片屬于黏液調(diào)節(jié)劑，可降低痰液黏稠性并使之易于排出[4]。本研究將百令片、羧甲司坦片以不同配伍方式用于治療COPD患者，探討其對(duì)患者肺功能及全身炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，為明確COPD的最優(yōu)治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年8月至2017年10月在本院接受治療的102例COPD Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)》[5]中COPD的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；(2)規(guī)律接受抗炎、祛痰、平喘治療≥3個(gè)月；(3)年齡≤80周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)COPD急性發(fā)作患者；(2)合并哮喘、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病；(3)合并甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤等可致機(jī)體處于基礎(chǔ)應(yīng)激狀態(tài)的疾病；(4)對(duì)百令片、羧甲司坦片等藥物嚴(yán)重過(guò)敏，導(dǎo)致治療中斷者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為百令組、羧甲司坦組、聯(lián)合組，各34例。百令組中男性19例、女性15例，年齡51～73(67.95±8.03)歲；COPD嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)18例；羧甲司坦組中男性18例、女性16例，年齡50～77(67.89±8.00)歲；COPD嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)19例；聯(lián)合組中男性17例、女性17例，年齡53～75(67.97±8.05)歲；COPD嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)16例。3組患者的性別、年齡、COPD嚴(yán)重程度分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，且患者或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 3組患者均接受COPD常規(guī)治療，包括消炎、止咳、祛痰、氧療、擴(kuò)張支氣管等。在此基礎(chǔ)上，百令組患者給予百令片(青海珠峰蟲(chóng)草藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20150628，規(guī)格：0.45 g/片)治療，5片/次，3次/d，持續(xù)治療3個(gè)月；羧甲司坦組患者給予羧甲司坦片(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，批號(hào)：20150519，規(guī)格：0.25 g/片)治療，0.5 g/次，3次/d，持續(xù)治療3個(gè)月；聯(lián)合組患者給予百令片+羧甲司坦片聯(lián)合治療，百令片5片/次，3次/d，羧甲司坦片0.5 g/次，3次/d，均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)肺功能參數(shù)：于治療前、治療3個(gè)月后，采用肺功能儀測(cè)定3組患者肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、1 s用力呼氣容積占用力肺活量百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity ratio，F(xiàn)EV1/FVC)、1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1%pred)。(2)炎癥因子：于治療前、治療3個(gè)月后采集3組患者清晨空腹靜脈血5 mL，肝素抗凝，3 000 r/min離心10～15 min，取上層血清，置于-20℃冰箱內(nèi)待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(相關(guān)試劑均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司，批號(hào)：20150478、20150764、20150611、20150614等)測(cè)定白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17、IL-18、IL-32、高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)。(3)氧化應(yīng)激指標(biāo)：取(2)中的血清，以微板法(相關(guān)試劑均購(gòu)自上海瑞楚生物科技有限公司，批號(hào)：20150607、20150532、20150528等)檢測(cè)總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、活性氧、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPP)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者的肺功能參數(shù)比較 治療前，3組患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，3組患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred均高于治療前，且聯(lián)合組FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred高于百令組、羧甲司坦組(均P<0.05)，而百令組、羧甲司坦組的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者肺功能參數(shù)比較(x±s)

組別nFEV1%pred(%)治療前治療后t值P值百令組3453.81±6.9462.09±6.575.052<0.001羧甲司坦組3453.76±6.7263.11±5.986.061<0.001聯(lián)合組3454.02±6.1972.28±8.50#&10.126<0.001 F值0.01521.250P值0.985<0.001

注：與百令組比較，#P<0.05；與羧甲司坦組比較，&P<0.05。

2.2 3組患者的炎癥因子水平比較 治療前，3組患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，3組患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于百令組和羧甲司坦組(均P<0.05)，而百令組與羧甲司坦組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者炎癥因子水平比較(x±s，pg/mL)

組別nIL-32治療前治療后t值P值HMGB1治療前治療后t值P值百令組3438.29±4.5120.88±2.7119.294<0.001113.28±13.4175.19±8.6413.923<0.001羧甲司坦組3438.71±4.3821.15±2.6819.941<0.001113.09±12.5675.02±8.2314.783<0.001聯(lián)合組3438.43±4.1912.46±1.73#&33.405<0.001113.77±13.2640.62±5.18#&29.962<0.001 F值0.082142.1430.025238.951P值0.922<0.0010.976<0.001

注：與百令組比較，#P<0.05；與羧甲司坦組比較，&P<0.05。

2.3 3組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，3組患者的血清T-AOC、GPX、活性氧、AOPP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，3組患者的血清T-AOC、GPX水平均高于治療前，活性氧、AOPP水平均低于治療前，且聯(lián)合組的血清T-AOC、GPX水平高于百令組和羧甲司坦組，活性氧、AOPP水平均低于百令組和羧甲司坦組(均P<0.05)，而百令組與羧甲司坦組的血清T-AOC、GPX、活性氧、AOPP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(x±s)

續(xù)表3

注：與百令組比較，#P<0.05；與羧甲司坦組比較，&P<0.05。

3 討 論

冬蟲(chóng)夏草的主要活性成分為D-甘露醇、蟲(chóng)草多糖，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力并發(fā)揮抗炎、抗菌等作用[6]。百令片以發(fā)酵冬蟲(chóng)夏草菌粉為原料，已被推薦用于治療各種呼吸系統(tǒng)疾患[7]。羧甲司坦片作為黏液溶解劑，在促使痰液排出的同時(shí)還具有抗感染、抗氧化應(yīng)激的作用，可預(yù)防COPD急性加重[8]。

COPD患者肺功能進(jìn)行性下降，主要表現(xiàn)為大氣道功能損害，檢測(cè)肺功能指標(biāo)可客觀地評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度及治療效果[9-10]。FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred均是臨床最常見(jiàn)的大氣道肺功能指標(biāo)[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred水平均較治療前增加(均P<0.05)，說(shuō)明各種治療方案均有助于改善COPD患者的肺功能；進(jìn)一步對(duì)比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者治療后的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred水平高于百令組、羧甲司坦組(P<0.05)，提示百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療在改善COPD患者肺功能方面更具優(yōu)勢(shì)。

多種炎癥因子參與COPD的發(fā)生發(fā)展，可作為評(píng)估病情的可靠指標(biāo)。IL-17由Th17細(xì)胞分泌，主要誘導(dǎo)IL-1β等一系列炎癥因子合成分泌并產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集于氣道炎癥部位并促使COPD急性發(fā)作[13-14]。IL-18是新型多效能炎癥因子，由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)多種慢性炎癥性疾病進(jìn)展。動(dòng)物研究證實(shí)IL-18可加重炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)小鼠肺氣腫發(fā)生[15]。IL-32是新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α、IL-6等促炎因子及趨化因子產(chǎn)生，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)[16-17]。HMGB1屬于晚期炎癥因子，其一旦分泌至細(xì)胞外可發(fā)揮強(qiáng)效促炎作用，內(nèi)毒素等多種炎癥介質(zhì)可刺激HMGB1合成釋放，急性發(fā)作期COPD患者痰液中HMGB1水平顯著高于穩(wěn)定期患者[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后3組患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于百令組和羧甲司坦組(均P<0.05)，提示百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療可更有效地減輕COPD患者的全身炎癥反應(yīng)程度，這也是該治療方案優(yōu)化患者病情的直觀體現(xiàn)。

持續(xù)存在的局部及全身炎癥反應(yīng)均可誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量產(chǎn)生的氧自由基又可進(jìn)一步損傷氣道黏膜及軟組織等，加劇呼吸道氣流受限，增加炎性分泌物排出難度，兩者形成惡性循環(huán)[20]。COPD患者的全身氧化應(yīng)激反應(yīng)程度一般與炎癥程度呈正相關(guān)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)出現(xiàn)的核心因素是機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)度以及抗氧化能力不足[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組血清T-AOC、GPX水平高于百令組和羧甲司坦組，活性氧、AOPP水平低于百令組和羧甲司坦組(P<0.05)，提示百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療可有效地增強(qiáng)COPD患者的抗氧化能力并減少活性氧所致的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，最終減輕全身氧化應(yīng)激反應(yīng)、緩解COPD患者的病情。

綜上所述，與單藥治療相比，采用百令片與羧甲司坦片聯(lián)合治療COPD患者，在優(yōu)化患者肺功能、減輕全身炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)方面的效果更為顯著，是理想的治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。