朱陽，程珺潔，劉揚(yáng)中

（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，安徽 合肥 230026）

癌癥是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，其臨床表現(xiàn)有多樣性、易擴(kuò)散性和轉(zhuǎn)移性等特點(diǎn)。近年來，全球癌癥發(fā)病率與死亡率呈持續(xù)上升趨勢。化療是目前癌癥治療中最常用且最有效的手段之一，其中鉑類配合物因抗癌譜廣、療效顯著，被廣泛用于臨床研究。

作為最早的金屬抗癌藥物，順鉑（cisplatin）于1978年被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于腫瘤化療。迄今為止，順鉑仍然是化療效果最好的幾種藥物之一，其對睪丸癌的治愈率高達(dá)95%[1]。然而，順鉑的腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性以及骨髓抑制等毒副作用，以及不同腫瘤產(chǎn)生的固有耐藥性或獲得耐藥性[2-3]，極大地限制了其臨床應(yīng)用。為了克服順鉑的毒副作用及耐藥性，并進(jìn)一步提高鉑類藥物的抗癌活性，在過去的40年里，大量的新型鉑類化合物被合成出來用以嘗試改善順鉑的不足，但實(shí)際進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物僅數(shù)十種[4]。近年來，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutesof Health，NIH）列出了180 個(gè)國家約18600 例臨床試驗(yàn)病例。但最終得到上市批準(zhǔn)的僅有5種。其中第2代的卡鉑（carboplatin）和第3 代的奧沙利鉑（oxaliplatin）相繼被FDA 批準(zhǔn)，樂鉑（lobaplatin）、奈達(dá)鉑（nedaplatin）和依鉑（heptaplatin）分別在中國、日本以及韓國上市[5-6]（見表1）。鑒于鉑類藥物在臨床上顯著的抗癌效果，其作用機(jī)制目前仍被持續(xù)廣泛關(guān)注。本文總結(jié)并探討一些代表性鉑（Ⅱ）和鉑（Ⅳ）配合物的設(shè)計(jì)合成、抗腫瘤活性以及作用機(jī)制[7-10]，以期對今后新型鉑類藥物的研究有所裨益。

表 1 臨床中使用的鉑類抗癌藥物Table1 Platinum anticancer drugs clinically used

1 鉑（Ⅱ）配合物

順鉑是鉑（Ⅱ）配合物的典型代表。順鉑及其類似結(jié)構(gòu)的鉑（Ⅱ）配合物，具有保留基團(tuán)和離去基團(tuán)2種配體[6]。保留基團(tuán)一般為N 配體，能夠與Pt 形成熱力學(xué)穩(wěn)定的配位鍵。對保留基團(tuán)的修飾會(huì)直接影響鉑（Ⅱ）配合物與DNA 的結(jié)合效率[11]。離去基團(tuán)包括單配位型陰離子配體和螯合型雙陰離子配體，兩者在化學(xué)反應(yīng)中容易被取代，因此稱為離去基團(tuán)。鉑（Ⅱ）配合物的水合作用及其與DNA反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)活性，甚至化學(xué)計(jì)量比，都會(huì)因離去基團(tuán)的改變而受到影響[12]。以順鉑為例，鉑（Ⅱ）配合物的抗癌機(jī)制主要包含以下3個(gè)步驟[13]：

1）細(xì)胞的攝取。順鉑主要通過被動(dòng)擴(kuò)散和膜蛋白的主動(dòng)運(yùn)輸被細(xì)胞吸收[14]。由于順鉑的尺寸較小，且具有電中性的平面結(jié)構(gòu)，在很長一段時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)與順鉑結(jié)構(gòu)類似的化合物也不會(huì)抑制細(xì)胞對藥物的攝取[6]，表明鉑類化合物可以有效地被細(xì)胞攝取進(jìn)而發(fā)揮其功能。近年來，大量的研究表明，膜蛋白對于順鉑的細(xì)胞攝取具有重要作用。例如，順鉑的攝取量與銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白hCtr1的表達(dá)水平密切相關(guān)[17-18]，hCtr1的低表達(dá)可以降低細(xì)胞對藥物的攝取從而導(dǎo)致細(xì)胞耐藥。

2）水合作用與抗癌活性的激活。鉑類配合物中離去基團(tuán)的配位取代以及DNA 的配位結(jié)合效率對藥物的活性而言至關(guān)重要。在順鉑與DNA 作用之前，氯離子作為離去基團(tuán)被水置換。由于氯離子在血液中的濃度（～100mmol · L-1）顯著高于細(xì)胞質(zhì)中的濃度（～10mmol · L-1），當(dāng)順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，氯離子濃度的降低促使順鉑發(fā)生水解作用。所形成的水合產(chǎn)物（cis-[Pt(NH3)2Cl(H2O)]+、cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+）帶有正電荷[19]，因而易于與帶有負(fù)電荷的DNA 發(fā)生靜電作用從而發(fā)生配位取代。因此，順鉑的水合過程也是其活化過程。

3）DNA 的結(jié)合與損傷。DNA 通常被認(rèn)為是鉑類藥物的作用靶點(diǎn)。順鉑水解后，其配位的水分子被DNA 堿基置換。一般而言，順鉑優(yōu)先與DNA 的腺嘌呤和鳥嘌呤殘基上的N7原子作用[20]，以鏈內(nèi)的d(GpG)交聯(lián)為主，少數(shù)會(huì)發(fā)生d(ApG)鏈內(nèi)交聯(lián)[21]。交聯(lián)將抑制DNA 轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。需要指出的是，盡管大量研究結(jié)果已證實(shí)核DNA 是鉑類配合物的功能靶點(diǎn)，但鉑類配合物與蛋白質(zhì)和RNA 之間的作用同樣不容忽視[23-26]。

然而，順鉑的毒副作用和耐藥性極大地限制了其臨床應(yīng)用[27]。因此，科研工作者們通過對保留基團(tuán)與離去基團(tuán)的合理設(shè)計(jì)，得到大量新型鉑（Ⅱ）配合物，并檢測了其抗癌活性。

1.1 具有靶向配體的鉑（Ⅱ）配合物

提高藥物的靶向性有望減少順鉑及其類似物的毒副作用[6]，增加腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取量，提高對腫瘤的治療效果[28]。

多肽因其體積小、免疫原性低、穩(wěn)定性高、成本低廉等優(yōu)勢，被廣泛用作靶向配體。例如，NGR肽單元（Asn-Gly-Arg）通過結(jié)合到細(xì)胞表面抗原CD13（氨肽酶N）上以特異性靶向乳腺癌細(xì)胞[29]。將NGR 作為配體合成的化合物1對于CD13受體過表達(dá)的細(xì)胞具有良好的選擇性[30]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞對于該化合物的攝取量是卡鉑的8 倍。線粒體在參與細(xì)胞的代謝、能量轉(zhuǎn)換以及凋亡進(jìn)程中扮演重要角色[31]。其中能量轉(zhuǎn)換是線粒體中調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)能量平衡最重要的功能[32-33]。因此，直接靶向線粒體有望進(jìn)一步提高藥物的抗腫瘤活性。結(jié)合線粒體穿透肽（MPPs）設(shè)計(jì)的靶向化合物2能夠?qū)⑺幬锾禺愋葬尫庞诰€粒體中而不會(huì)損傷核DNA[34]。研究顯示，配合物2 對A2780 細(xì)胞的IC50為（7.5±0.3）μmol · L-1，且抗癌活性不受耐藥株的影響。與之類似，三苯基膦（TPP）是一種陽離子化合物，能夠靶向線粒體。利用三苯基膦的靶向作用合成的化合物3 可將鉑（Ⅱ）配合物定位于線粒體中，其對A549細(xì)胞的毒性強(qiáng)于順鉑，IC50僅為（8.7±1.6）μmol · L-1；同時(shí)，該化合物對正常肝細(xì)胞HL-7702的IC50為（64.5±3.2）μmol · L-1，遠(yuǎn)高于順鉑[（14.8±2.3）μmol · L-1]。

腫瘤細(xì)胞由于其特殊的代謝途徑，需要大量攝入葡萄糖。對以葡萄糖為配體的奧沙利鉑衍生物（4）的研究發(fā)現(xiàn)，該配合物在腫瘤區(qū)域能被有效攝取。配合物4 對A2780 細(xì)胞的IC50低至0.15μmol · L-1[35]。用葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑處理后，細(xì)胞對該化合物的攝取量下降了51%，證明了葡萄糖配體的重要性。類似地，葉酸受體在多種癌細(xì)胞中也存在過表達(dá)的現(xiàn)象[36]。將聚乙二醇（PEG）化的葉酸作為配體得到的卡鉑類似物（5），不僅靶向性強(qiáng)，血液循環(huán)時(shí)間也有所增加。研究表明，作用20h 后，化合物5的細(xì)胞攝取量約為卡鉑的1.5倍。膽汁酸廣泛存在于膽汁中，肝臟上皮細(xì)胞過表達(dá)大量的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)而從血液中吸收膽汁鹽，因此將膽汁酸結(jié)合到鉑（Ⅱ）配合物上可以實(shí)現(xiàn)對肝癌的靶向治療[37]。鑒于這一思路，研究人員制備了膽汁酸配位的鉑（Ⅱ）配合物（6）[38]。盡管與順鉑相比，化合物6抑制癌細(xì)胞生長的活性較弱，但其提高了肝臟對藥物的攝取，降低了原藥的毒副作用。

1.2 其他功能配體的鉑（Ⅱ）配合物

對于多數(shù)惡性腫瘤而言，單一治療方式往往達(dá)不到理想的療效。聯(lián)合治療有望發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果，同時(shí)降低藥物的毒副作用。

光動(dòng)力治療（PDT）是一種通過特定波長的光誘導(dǎo)光動(dòng)力試劑產(chǎn)生活性氧，從而殺死腫瘤細(xì)胞的方法[39]。相比傳統(tǒng)治療而言，PDT能夠?qū)崿F(xiàn)時(shí)間和空間上的可控性[40]，在癌癥治療中具有一定的優(yōu)勢。卟啉和異卟啉是一類被美國FDA 批準(zhǔn)的光動(dòng)力治療試劑，因其卓越的光物理性能以及對惡性組織的選擇性而被廣泛應(yīng)用。通過化學(xué)鍵修飾在卟啉上螯合順鉑，有望實(shí)現(xiàn)光療與化療的協(xié)同作用[41]，具有潛在的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值[42-45]。例如一類通過光誘導(dǎo)腫瘤消融的卟啉鉑（7～10）[42]，具有優(yōu)越的抗腫瘤效果，并能夠通過時(shí)空上的可控性，有效降低鉑類配合物的毒副作用。以化合物9和10處理多種癌細(xì)胞，光照之后，兩者對癌細(xì)胞的IC50都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于順鉑，均低于0.1mol · L-1；細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示99.5%的化合物10分布在細(xì)胞核中。此外，研究人員還設(shè)計(jì)了一種近紅外光激發(fā)的雙聯(lián)吡啶鉑（11）用于腫瘤的診斷和治療[46-47]。與順鉑相比，化合物11 在接受近紅外激光照射后，抗腫瘤效果明顯提高，并展現(xiàn)出優(yōu)異的紅外成像性能。

1.3 非經(jīng)典的鉑（Ⅱ）配合物

早期的構(gòu)效關(guān)系研究表明，具有抗腫瘤活性的鉑配合物在結(jié)構(gòu)上具有一些共性，這類化合物被稱為經(jīng)典的抗腫瘤鉑配合物。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些非經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系的鉑配合物也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。在過去的幾十年里，多種非經(jīng)典鉑配合物被設(shè)計(jì)合成，包括多核鉑[48-52]、反式鉑[49,53-55]、單功能鉑等。這些化合物具有區(qū)別于順鉑等經(jīng)典鉑配合物的作用機(jī)制，在DNA 結(jié)合方式、蛋白質(zhì)的反應(yīng)選擇性、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、產(chǎn)物的組成等方面表現(xiàn)出不同的特性，因而有望克服經(jīng)典鉑配合物的不足。

多核鉑配合物的分子內(nèi)具有2個(gè)或以上的鉑原子，這類鉑配合物可以通過非共價(jià)（靜電、氫鍵）作用結(jié)合DNA。與傳統(tǒng)的鉑類化合物相比，三核鉑具有更強(qiáng)的DNA 聚集能力，而且能夠有效抑制DNA的轉(zhuǎn)錄以及抑制超螺旋DNA 中的拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅰ介導(dǎo)的弛豫。研究發(fā)現(xiàn)一些三核鉑（12～ 14）具有聚集核酸和抑制酶活性的功能[54]。其中化合物14 的EC50（縮合劑在縮合中點(diǎn)的濃度）[（0.15±0.01）μmol · L-1]約為精胺[（4.1±0.5）μmol · L-1]的1/27。

在鉑類化合物的早期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，順鉑的反式異構(gòu)體（trans-DDP）沒有抗癌活性，因此當(dāng)時(shí)認(rèn)為順式構(gòu)象是鉑化合物具有抗癌活性的必要條件。但后來發(fā)現(xiàn)，trans-DDP的一些類似物具有抗癌活性。這不僅推翻了過去的構(gòu)效關(guān)系理論，同時(shí)也促進(jìn)了反式鉑化合物的研究。此外，反式鉑化合物對一些順鉑耐藥細(xì)胞具有更好的細(xì)胞毒性，如表2 所示[56]。對此，筆者課題組近年來研究了反式鉑和順鉑與蛋白質(zhì)或DNA 的作用機(jī)制[57-59]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，反式鉑與順鉑對蛋白質(zhì)具有不同的反應(yīng)活性和選擇性。

表2 反式鉑化合物對耐藥細(xì)胞的毒性[56]Table2 The toxicity of trans-platinumtodrug-resistant cells

2 鉑（Ⅳ）配合物

鉑（Ⅳ）配合物在進(jìn)入細(xì)胞后，能夠被細(xì)胞內(nèi)的還原物質(zhì)（如谷胱甘肽等）還原，釋放順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等鉑（Ⅱ）配合物，因而被稱作前藥。不同于鉑（Ⅱ）配合物的平面四邊形結(jié)構(gòu)，鉑（Ⅳ）配合物是6 配位的八面體幾何構(gòu)型。因此與鉑（Ⅱ）配合物相比，增加了化學(xué)修飾的可能性，同時(shí)更便于調(diào)節(jié)其生物化學(xué)性能。還原激活后，鉑（Ⅳ）配合物轉(zhuǎn)變?yōu)殂K（Ⅱ）配合物[60]，配體隨之離開，發(fā)揮一系列生物活性功能。因此，與鉑（Ⅱ）配合物相比，鉑（Ⅳ）配合物具有一些明顯的優(yōu)勢：1）良好的穩(wěn)定性；2）與血漿中蛋白質(zhì)的副反應(yīng)少；3）易修飾以增加生物活性。目前已有若干鉑（Ⅳ）配合物（15～18）進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[61-64]。

2.1 具有靶向配體的鉑（Ⅳ）配合物

與鉑（Ⅱ）配合物類似，提高靶向性同樣能夠增加鉑（Ⅳ）配合物的細(xì)胞毒性，且因鉑（Ⅳ）配合物更容易利用軸向配位修飾配體，使得靶向基團(tuán)的引入更加便捷。

氯離子通道蛋白在多種腫瘤細(xì)胞膜上過表達(dá)，基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用[65]，兩者都具有成為癌癥治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。氯毒素由36個(gè)氨基酸組成，能夠與氯離子通道蛋白和MMP-2 鍵合[66]，從而抑制它們的活性。結(jié)合以上研究基礎(chǔ)，研究人員開始嘗試將氯毒素作為靶向配體應(yīng)用于腫瘤治療，合成了氯毒素-鉑（Ⅳ）配合物（19）。細(xì)胞毒性結(jié)果顯示，化合物19對HeLa 細(xì)胞的IC50為順鉑的4.3倍，未修飾氯毒素的鉑（Ⅳ）配合物的IC50為順鉑的200 倍，表明氯毒素的修飾顯著提高了鉑（Ⅳ）配合物的細(xì)胞毒性。

基于瓦爾堡效應(yīng)，葡萄糖受體在腫瘤細(xì)胞中大量過表達(dá)[67]。化合物20是首次報(bào)道的一類糖類鉑（Ⅳ）配合物之一。研究發(fā)現(xiàn)，化合物20的細(xì)胞攝取量分別是奧沙利鉑和順鉑的2.8和7.9倍；DNA 鉑化量分別是奧沙利鉑和順鉑的3.6 和3.1 倍。流式細(xì)胞分析結(jié)果表明化合物20能夠有效促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入停滯期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其體內(nèi)抗腫瘤活性更是能達(dá)到奧沙利鉑的4倍之高[68]。維生素是一種細(xì)胞生長促進(jìn)劑，并在細(xì)胞信號通路以及基因調(diào)節(jié)中扮演著重要角色[69]。與維生素相關(guān)的多種受體普遍在腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)[70]。近年來，已有報(bào)道證實(shí)多種維生素（如維生素H、維生素B7）在腫瘤細(xì)胞中的攝取量明顯高于正常細(xì)胞[71]。因此，將維生素作為鉑（Ⅳ）配體有望得到潛在的靶向抗癌化合物，如用作靶向細(xì)胞生長抑制劑的生物素鉑（21～22）[72]。研究結(jié)果顯示，化合物21和22在乳腺癌MCF-7細(xì)胞中的細(xì)胞攝取量分別是順鉑的1.5和1.8倍；在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中，細(xì)胞攝取量分別是順鉑的2.2和2.7倍；而在正常乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A/vector 中的細(xì)胞攝取量僅為順鉑的2/5和1/2。在72h 的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中，化合物21對乳腺癌細(xì)胞的IC50（MCF-7：10μmol · L-1；MDA-MB-231：12μmol·L-1）與順鉑相當(dāng)（MCF-7：9μmol · L-1）或更低（MDA-MB-231：40μmol · L-1）；但對正常乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A/vector 的IC50（30 μmol · L-1）則明顯高于順鉑（7μmol · L-1）。

2.2 以臨床藥物為配體的鉑（Ⅳ）配合物

阿司匹林是一種應(yīng)用廣泛的非甾體類藥物，通過抑制環(huán)氧化酶1（COX-1）和環(huán)氧化酶2（COX-2）的活性發(fā)揮退熱、鎮(zhèn)痛以及抗炎的作用。盡管目前阿司匹林的抗癌機(jī)制并不明確，但已有研究提出其能夠調(diào)節(jié)抗凋亡基因Cox-2和Bcl-2的表達(dá)并參與抑制血小板的激活[73]。此外，阿司匹林還能夠減少順鉑所產(chǎn)生的副作用，例如耳毒性和腎毒性[74]。筆者課題組在2012年設(shè)計(jì)合成了阿司匹林鉑（23），之后與其他課題組相繼報(bào)道了相關(guān)研究結(jié)果[75-76]。結(jié)果顯示，在HeLa 細(xì)胞中，化合物23的細(xì)胞攝取量分別是順鉑的3.2倍和oxoplatin（24）的8.4 倍，DNA 鉑化量是順鉑的2.2倍和oxoplatin 的8.3倍（見圖1）；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的比例（43.76%）為順鉑（13.7%）的3.2 倍和oxoplatin（8.03%）的5.4 倍。此外，在HeLa 細(xì)胞中，化合物23的IC50僅為順鉑的1/10（0.45μmol · L-1/4.51μmol · L-1）；在MCF-7、HepG2、A549細(xì)胞和A549順鉑耐藥細(xì)胞中該比例分別為1/3.26、1/5.56、1/1.13和1/5.48，可見其優(yōu)越的抗腫瘤活性。荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.5和2mg · kg-1劑量下，化合物23實(shí)驗(yàn)組小鼠腫瘤體積和腫瘤質(zhì)量均小于順鉑實(shí)驗(yàn)組，相對體質(zhì)量（治療后與治療前體質(zhì)量之比）則高于順鉑實(shí)驗(yàn)組，表明與順鉑相比，化合物23對腫瘤生長的抑制效果更好，且毒副作用更低（見圖2）。免疫組化結(jié)果顯示，化合物23能夠有效誘導(dǎo)腫瘤組織的細(xì)胞凋亡，但避免了順鉑所導(dǎo)致的腎臟的損傷。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，由于非甾體抗炎藥具有與腫瘤相關(guān)的作用靶點(diǎn)，可以通過鉑類藥物與非甾體抗炎藥物的偶聯(lián)獲得協(xié)同作用，因此該研究為設(shè)計(jì)新型鉑（Ⅳ）配合物提供了新的思路。

圖1 阿司匹林鉑、順鉑和oxoplatin的細(xì)胞攝取量(A)和DNA 鉑化量(B)比較[75]Figure 1 Comparison of cellular uptake (A)and DNA platination(B) of asplatin, cisplatin and oxoplatin[75]

圖2 阿司匹林鉑和順鉑的抗腫瘤治療效果比較[75]Figure2 Comparison of the anti-tumor effects of asplatin and cisplatin[75]

克服腫瘤細(xì)胞對順鉑及其類似物的耐藥性是鉑類藥物研究的巨大挑戰(zhàn)，其中谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）是產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素之一[77]。研究發(fā)現(xiàn)GST-π 同工酶在多種順鉑耐藥細(xì)胞中過表達(dá)，抑制相關(guān)酶的活性有望逆轉(zhuǎn)鉑類藥物的耐藥[78]。利尿酸（EA）是臨床常用的利尿劑，對GST 有抑制作用[79]。以EA 為配體的鉑（Ⅳ）配合物（25）[80]，對MCF-7細(xì)胞的毒性（IC50=32μmol · L-1）明顯高于順鉑（IC50＞ 80μmol · L-1）；其在A549細(xì)胞中的攝取量是順鉑的10倍，細(xì)胞毒性結(jié)果同樣高于順鉑。丙基戊酸（VA）是臨床上用于抗癲癇和抗痙攣的藥物[81]，是組蛋白去乙?；福℉ADC）抑制劑[82]。組蛋白乙酰化的失衡與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，因此將VA 作為配體設(shè)計(jì)的鉑（Ⅳ）配合物（26）具有良好的抗腫瘤活性；研究表明，在5mmol · L-1維生素C存在條件下，2.5mmol · L-1化合物26對HADC的抑制率達(dá)70.2%；將化合物26和oxoplatin 分別處理BCap-37細(xì)胞24h，結(jié)果顯示化合物26的細(xì)胞攝取量達(dá)到126.1ng · 10-7個(gè)，是oxoplatin（4.7 ng · 10-7個(gè)）的27倍；此外，其在A549、BCap-37、SKOV-3和HepG2細(xì)胞中都表現(xiàn)出優(yōu)越的細(xì)胞毒性（IC50分別為0.15、0.2、0.17 和0.14μmol · L-1）[83]。氯尼達(dá)明（LND）是一種抗腫瘤藥物，通過抑制己糖磷酸激酶的活性殺傷腫瘤細(xì)胞[84]。有文獻(xiàn)報(bào)道，LND能夠有效提高順鉑的化療效果[85]。利用LND作為軸向配體所設(shè)計(jì)合成的化合物27[86]對MCF、A549、U87細(xì)胞的毒性低于順鉑[IC50（μmol · L-1）：9.86vs4.94、16.67vs6.48、6.07vs4.96]；而對于LNCaP、HCT-116細(xì)胞，比順鉑的效果更好[IC50（μmol · L-1）：6.80vs12.42、3.14vs4.13]。吲哚美辛是臨床常用的抗炎藥物，能夠抑制COX-2 的表達(dá)。利用吲哚美辛作為軸向配體，設(shè)計(jì)合成的化合物28在HCT-116、HepG-2、PC-3和SGC7901 順鉑耐藥細(xì)胞中表現(xiàn)出比順鉑更高的細(xì)胞毒性[87]。

2.3 其他生物活性配體的鉑（Ⅳ）化合物

二氯乙酸鹽（DCA）能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞的代謝過程從糖酵解向氧化磷酸化轉(zhuǎn)化[88]，同時(shí)降低線粒體膜電位，增加線粒體膜的通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的程序性壞死[89]。作用機(jī)制研究表明：DCA 結(jié)合的鉑（Ⅳ）配合物（29）具有雙模態(tài)殺死癌細(xì)胞的能力，既通過Pt 結(jié)合DNA 抑制轉(zhuǎn)錄，又通過DCA使線粒體發(fā)生紊亂釋放細(xì)胞色素C[90]。P53是具有腫瘤抑制作用的重要蛋白，查爾酮能夠抑制P53與其負(fù)調(diào)節(jié)蛋白（MDM2）的相互作用。以查爾酮為配體的鉑（Ⅳ）配合物（30）在細(xì)胞內(nèi)被還原活化后，既能夠結(jié)合DNA 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，又可以促進(jìn)P53通路，增強(qiáng)抗腫瘤活性[91]。研究顯示，化合物30 處理后的細(xì)胞，p53的表達(dá)量遠(yuǎn)高于順鉑對照組。同時(shí)，對于p53野生型HCT-116細(xì)胞，化合物30的細(xì)胞毒性（IC50=0.8μmol · L-1）是順鉑（IC50=8.3 μmol · L-1）的10 倍；而對于p53突變型HL-60 細(xì)胞，其細(xì)胞毒性僅為順鉑的1.1倍。核苷酸剪切修復(fù)（NER）是細(xì)胞中普遍存在的DNA 損傷修復(fù)模式，鉑類藥物對于NER 缺失的腫瘤細(xì)胞具有更高的敏感性[92]。將NER 抑制劑作為配體設(shè)計(jì)的鉑（Ⅳ）配合物（31）[93]對A2780和A549細(xì)胞的毒性是順鉑的6和34 倍；而對于順鉑耐藥的A2780R 和A549R 細(xì)胞，該化合物的細(xì)胞毒性是順鉑的17 和88 倍。這充分表明化合物31 能夠有效克服腫瘤細(xì)胞對鉑類化合物的耐藥性。

2.4 其他功能配體鉑（Ⅳ）配合物

與鉑（Ⅱ）配合物類似，鉑（Ⅳ）也能夠與光敏劑結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)化療與PDT聯(lián)合治療的目的。焦脫鎂葉綠素（PPA）是由葉綠素分子脫去鎂離子后進(jìn)一步水解而形成的化合物，因其毒性低、光敏活性強(qiáng)而被用于腫瘤的熒光定位和光敏治療。PPA 與四價(jià)奧沙利鉑結(jié)合的化合物32[45]，在650nm 激光照射下能夠高效產(chǎn)生單線態(tài)氧，對癌細(xì)胞的光毒性是奧沙利鉑的186倍，在體內(nèi)也具有顯著的抗腫瘤作用。

3 結(jié)語

目前，鉑類配合物雖然因毒副作用和耐藥性在應(yīng)用和發(fā)展上受到一定的限制，但仍是臨床上使用的一線抗癌藥物。因此，不斷尋找和設(shè)計(jì)具有更高抗癌活性、毒副作用小、無交叉耐藥性的新型鉑類配合物，始終是這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。作為新一代的鉑類抗腫瘤藥物，鉑（Ⅳ）配合物近年來引起國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。鉑（Ⅳ）配合物具有八面體的空間配位結(jié)構(gòu)，既增強(qiáng)了配合物的惰性，降低其在體內(nèi)輸送過程中的毒副作用，又為結(jié)構(gòu)修飾提供了便利。最近的研究表明，與單一藥物治療相比，聯(lián)合療法有望發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)腫瘤的治療效果。這一思路有望指導(dǎo)鉑（Ⅳ）配合物取得長足的進(jìn)步。此外，隨著納米生物醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，納米藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化取得巨大進(jìn)展。Regulon 公司的順鉑脂質(zhì)體項(xiàng)目（Lipoplatin）也已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。納米制劑，尤其具有聯(lián)合治療或診療功能的納米制劑，有望為下一代鉑類藥物的開發(fā)提供新的動(dòng)力。