何瑞，徐志猛，王來，李萍，聞曉東

（中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，江蘇 南京 210009）

他汀類藥物（以下簡稱他汀）是一種3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMG-CoAR）抑制劑，可以阻斷人體內(nèi)甲羥戊酸的合成（膽固醇合成的限速步驟）。他汀具有降低血脂濃度、有利于動脈粥樣斑塊穩(wěn)定等多種作用，現(xiàn)已發(fā)展成為心腦血管疾病防治的主要一線和二線藥物。根據(jù)美國國家健康統(tǒng)計中心的降脂藥物處方報道，2003—2012年，美國40歲以上的成年人中，他汀的使用率從20%增加到28%；此外，隨著年齡的增長，他汀的使用率顯著增加，40～59歲群體中他汀使用率為17%，75歲及以上群體中使用率為48%[1]。全世界范圍內(nèi)，約有25%的65歲以上老人，服用他汀作為心血管疾病的一級或二級預(yù)防[2]。2018年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）等機構(gòu)聯(lián)合發(fā)布的血液膽固醇管理指南提出，高劑量他汀可用于高風險的心腦血管疾病、嚴重的高膽固醇血癥、成年糖尿病患者的二級防治[3]，未來他汀的使用率將會進一步升高。然而，據(jù)觀察性研究估計，7%～29%的他汀使用者會產(chǎn)生肌肉不良反應(yīng)，如輕度肌痛，或者伴隨肌酸激酶（creatine kinase，CK）顯著升高的嚴重肌肉癥狀，這也是臨床上限制他汀使用的主要原因[4]。服用他汀產(chǎn)生橫紋肌溶解的概率約為萬分之一，但是出現(xiàn)肌肉疲勞等不良反應(yīng)仍不容忽視[5]。由于缺少具體的肌肉損傷檢測指標，患者生理性的肌肉疼痛和疲勞雖然頻繁發(fā)生，卻因不易于量化和檢測而難以得到治療。盡管大多數(shù)肌肉癥狀并不像橫紋肌溶解癥那樣嚴重，但它們?nèi)詴?dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，甚至停用他汀治療，從而影響心血管疾病患者的治療獲益。

1 他汀相關(guān)肌肉癥狀的臨床診斷

2014年，美國國家脂質(zhì)協(xié)會（National Lipid Association，NLA）將他汀相關(guān)的肌肉癥狀（statinassociated muscle symptoms，SAMS）進一步分為肌痛、肌無力、肌炎、肌壞死和橫紋肌溶解，其中橫紋肌溶解是最嚴重的肌肉不良反應(yīng)，代表骨骼肌的重大損傷，可能會危及生命[6-7]。SAMS有多種不同的定義方法（見表1[6,8]）。目前，ACC/AHA/美國國家心肺和血液研究所（National Heart/Lung and Blood Institute，NHLBI）設(shè)定的定義在文獻中使用最廣泛。他們提出：“肌病”是描述所有骨骼肌相關(guān)不良反應(yīng)的一般術(shù)語；“肌痛”是指不伴隨CK 升高的肌肉酸痛或虛弱；“肌炎”是指伴隨CK 升高的肌肉癥狀，通常CK 水平低于10倍正常值上限（upper limitsof normal，ULN）；“橫紋肌溶解癥”定義為，伴隨CK 水平顯著升高（通常大于10倍ULN）的肌肉癥狀，并且伴隨著肌酐水平升高，棕色尿液和尿肌紅蛋白陽性[6,8]。

表1他汀相關(guān)肌肉癥狀的不同定義Table 1Definitions for statin-associated muscle symptoms

肌痛是最常見的肌肉不良反應(yīng)，并且是引起他汀停藥的最常見原因，而關(guān)于SAMS 具體的發(fā)生率，目前的臨床研究并無統(tǒng)一的結(jié)論。Cochrane基金會對99項臨床試驗中37939例接受他汀治療的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，只有9.4%（3551例）的患者有肌痛癥狀，這一比例與接受安慰劑的患者（8%）相似[9]。在一項肌肉風險預(yù)測研究中，共納入了7924例至少接受3個月高劑量他汀治療的患者，其中10.5%的參與者有肌病[10]。而在注重肌肉癥狀的患者登記處或臨床試驗中，患者報告肌病的比例更高。在他汀對肌肉性能影響的研究中，一項盲法對照臨床試驗觀察了患者6 個月中的肌肉狀態(tài)變化，結(jié)果顯示，接受80mg 阿托伐他汀治療的患者中有9.4%有肌病，而安慰劑組為4.6%[11]。1999—2004年美國健康和營養(yǎng)調(diào)查中顯示，接受他汀治療的患者自我報告肌痛的患病率為23%[12]。在患者登記處，多達29%的他汀服用患者報告肌肉相關(guān)的癥狀[4]。另外，患者遇到不太明顯的肌肉疼痛和肌肉無力的發(fā)生時，很可能會忽視癥狀而使得報告肌痛的概率降低。

目前，診斷他汀毒性（肌肉相關(guān)癥狀）最經(jīng)典的檢測指標為血清CK 水平，但其在臨床使用時具有一定的誤導(dǎo)性。因為在沒有肌病的情況下也會出現(xiàn)高血清CK，反之亦然[13]。例如，Mohaupt 等[14]在約50%的CK 水平正常的他汀治療患者中，檢測到了肌肉結(jié)構(gòu)性損傷，這證實了他汀造成的肌肉損傷并不一定伴隨著CK 的升高。另外，乳酸脫氫酶、輔酶Q10（CoQ10）等也常被報道為他汀相關(guān)肌肉損傷的敏感標志物，但其在臨床上使用受限。Burch等[15]試圖通過使用骨骼肌鈣蛋白I、肌球蛋白輕鏈3、肌酸激酶M異構(gòu)體、脂肪酸結(jié)合蛋白3聯(lián)合CK 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）一組肌肉毒性指標來監(jiān)測藥物誘導(dǎo)的骨骼肌損傷，并作為生物標志物，但是這些指標也依賴于腎功能和肌毒性物質(zhì)類型，不具有普適性。有學(xué)者鑒于血清中microRNA 的長半衰期特性，將其作為組織損傷的潛在生物標志物，在與他汀共培養(yǎng)的C2C12肌管中，發(fā)現(xiàn)細胞外miR-499-5p增加[16]，但是該指標對于他汀治療患者的特異性和敏感性尚不明確。Mitchell 等[17]認為，對于處于高風險、二級預(yù)防的心血管事件人群來說，建立他汀相關(guān)性肌病的藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics，PGx）將是診斷他汀相關(guān)性肌病的主要方法，其結(jié)果具有相當?shù)姆€(wěn)定性和可信度。這開辟了確定肌肉損傷新標志物的可能性，有助于更好地識別和診斷他汀引起的肌病。

2 影響他汀相關(guān)肌肉癥狀的危險因素

他汀種類和劑量，以及患者的基因、體質(zhì)量指數(shù)、性別、年齡等均會影響SAMS的發(fā)展。巴基斯坦的一項臨床研究表明：他汀導(dǎo)致的肌肉萎縮高發(fā)年齡段為40～50歲，其中女性發(fā)病率為57%，男性為47%，女性比男性更容易出現(xiàn)肌痛癥狀；肌痛程度與他汀的類型、使用持續(xù)時間以及劑量之間存在相關(guān)性[18]。他汀主要以內(nèi)酯（如辛伐他汀、洛伐他汀）和β-羥酸（如普伐他汀、瑞舒伐他汀等）形式存在，一旦被吸收，他?。ㄋ岷蛢?nèi)酯形式）可通過內(nèi)皮細胞的間隙，最終達到肝細胞，并通過生物轉(zhuǎn)化后被排泄。不同種類他汀的藥動學(xué)性質(zhì)不同，其中洛伐他汀和辛伐他汀的生物利用度最低（＜5%），而匹伐他汀最高（約50%），一般來說，生物利用度低的他汀更容易與其他藥物發(fā)生藥物相互作用[19]。親水性他汀類藥物不太容易進入肌細胞，因此導(dǎo)致肌病的風險較低。而親脂性他汀，如辛伐他汀和阿托伐他汀發(fā)生肌病的概率最高。具有高生物利用度的親脂性他汀西立伐他汀導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的年發(fā)生率為3.4（1.6～6.5）每萬人，已經(jīng)被強制退出市場[20]。

他汀可通過直接與線粒體復(fù)合物Ⅲ的Qo位點結(jié)合，抑制線粒體的代謝活動，而內(nèi)酯形式他汀對線粒體的抑制效果強于酸式他汀，低親脂性的他?。ǚニ?、普伐他汀等）抑制作用較低，臨床上報道肌病的概率較低[21]。他汀流入肝細胞的主要轉(zhuǎn)運蛋白是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（organic anion transporting polypeptides，OATPs）中 的OATP1B1和OATP1B3[22-24]，OATP1B1 由基因SCLO1B1編碼。一項薈萃分析研究表明：SLCO1B1基因多態(tài)性與SAMS之間存在關(guān)聯(lián)，11246例受試者中2355例患者出現(xiàn)肌病，并且c.521T ＞ C變異攜帶者與辛伐他汀誘導(dǎo)的肌病之間有很強的關(guān)聯(lián)；變體c.521T ＞ C會導(dǎo)致SLCO1B1的轉(zhuǎn)運功能降低，進而降低他汀的清除率，反之，則使他汀導(dǎo)致肌肉毒性概率增大[25]。對9項包括4442例患者對照研究的病例薈萃分析顯示，具有變異C等位基因的個體更可能經(jīng)歷

SAMS[（TC + CC）vsTT：OR=2.09；95%CI：1.27～ 3.43][26]?，F(xiàn)有研究表明：SLCO1B1基因T521C多態(tài)性與SAMS的風險增加有關(guān)，尤其是接受辛伐他汀治療的患者。因此，在接受他汀之前進行基因測試對于個性化治療非常有意義。

他汀不良事件不僅與他汀的種類、用量、持續(xù)時間及患者特異性相關(guān)，可能還取決于多種藥物間的相互作用。研究顯示，阿托伐他汀和辛伐他汀是CYP3A4的底物，CYP3A4抑制劑可增加辛伐他汀或阿托伐他汀的暴露，CYP3A4抑制劑與它們共同給藥可能會升高橫紋肌溶解癥的發(fā)生率，而CYP3A4抑制劑對匹伐他汀的影響較小[27]。SWEDEGENE項目的一項研究共納入47例他汀相關(guān)性肌病患者與3871 例正常對照患者，統(tǒng)計分析表明影響肌病的獨立危險因素為：高他汀劑量（OR=1.54，95% CI：1.32～1.80，P＜ 0.000 1），伴隨使用夫西地酸（OR=1002，95%CI：54.55～18 410，P＜ 0 .0001）、環(huán)孢菌素（OR=34.10，95%CI：4.43～262.45，P=0.0007）、吉非羅齊（OR=12.35，95%CI：2.38～64.10，P=0.0028）治療等。并證實隨著他汀劑量的增加，聯(lián)合使用夫西地酸、環(huán)孢菌素、吉非羅齊等藥物，他汀誘導(dǎo)肌病的概率均會升高[28]。另有研究認為，他汀與鈣通道阻滯劑（地爾硫?）、抗心律失常藥（胺碘酮）、免疫抑制劑（環(huán)孢菌素）、大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素）、抗真菌藥（酮康唑）、細胞色素P450（cytochrome P450proteins，CYP）抑制劑和引起依賴（酒精、阿片類藥物）的藥物聯(lián)合應(yīng)用，均可能促進SAMS的發(fā)展[29]。因此，臨床應(yīng)建立患者的電子病歷體系，了解患者同時使用的所有藥物，并且按照處方建議避免同時使用能夠發(fā)生相互作用的藥物，分析影響他汀相關(guān)性肌病發(fā)展的不良因素，有助于提供更加有效的他汀治療方案[30]。

⑩蝴蝶效應(yīng)也叫拓撲學(xué)連鎖反應(yīng)，是指在一個動力系統(tǒng)中，初始條件下微小的變化能帶動整個系統(tǒng)的長期的巨大的連鎖反應(yīng).

3 他汀引起他汀相關(guān)肌肉癥狀的作用機制

他汀可促進脂肪酸合成，抑制胰島素依賴的葡萄糖攝取[31]，還會抑制快肌細胞中的β-羥基脂酰CoA 脫氫酶活性，使脂肪酸β-氧化降低[32]；甲羥戊酸途徑的下游產(chǎn)物以及類異戊二烯中間體合成減少[33]，后者抑制膽固醇、CoQ10和多萜醇的合成，并且減少結(jié)構(gòu)蛋白的異戊二烯化。另外，膽固醇減少可能還會影響膽汁酸和維生素D（vitamin D，VD）的代謝。他汀還可抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅲ，抑制線粒體氧化呼吸，使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成減少，肌漿內(nèi)乳酸含量升高，導(dǎo)致發(fā)生肌無力、痙攣和肌痛。同時他汀誘導(dǎo)肌肉組織中活性氧簇（reactiveoxygen species，ROS）堆積，肌漿網(wǎng)和線粒體中Ca2+外泄，導(dǎo)致線粒體膜電位降低，激活Caspase3/Caspase9，誘導(dǎo)細胞凋亡，從而發(fā)生肌壞死。然而，不同種類的他汀引起SAMS的風險程度不同。這些差異可能與它們抑制膽固醇合成的相對效力相關(guān)，但也可能取決于其他效應(yīng)，如他汀代謝、藥物相互作用、劑量和親脂性等[34-35]。綜上所述，他汀進入機體并大量積累，可導(dǎo)致人體細胞產(chǎn)生病理生理學(xué)變化，從而產(chǎn)生SAMS，并且這種作用具有劑量和時間依賴性。

3.1 減少甲羥戊酸途徑產(chǎn)物合成

他汀通過抑制HMG-CoAR 可減少甲羥戊酸途徑代謝物，如CoQ10/牻牛兒牻牛兒焦磷酸（geranylgeranylpyrophosphate，GGPP）和法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP）的形成（見圖1）。骨骼肌對于他汀的敏感程度是肝細胞的40倍，他汀可更有效地抑制肌細胞中的甲羥戊酸合成。研究顯示，通過特異性敲除骨骼肌中HMG-CoAR，小鼠出現(xiàn)SAMS并伴隨著血清CK 值升高和肌肉壞死，而口服補充甲羥戊酸可以完全逆轉(zhuǎn)敲除小鼠的肌肉毒性[36]。另有研究認為，他汀引起的肌毒性依賴于骨骼肌中HMG-CoAR 酶活性以及甲羥戊酸途徑的下游代謝物的缺陷；對于分化成肌管的小鼠成肌細胞，與洛伐他汀共同培養(yǎng)后，肌管發(fā)生萎縮，肌肉萎縮相關(guān)基因MAFbx表達水平升高，通過添加甲羥戊酸和geranylgeranol（GGPP的前體）可以防止肌肉損傷，添加farnesol（FPP 的前體）則無效[37]。因此，可以認為他汀誘導(dǎo)細胞的牻牛兒牻牛兒基化（geranylgeranylation）缺陷，限制了甲羥戊酸途徑下游的GGPP 合成，誘導(dǎo)細胞凋亡，從而造成肌肉損傷。

CoQ10是線粒體氧化呼吸電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）的必需輔酶，在復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ之間進行電子轉(zhuǎn)移，故CoQ10減少可能會損害線粒體氧化呼吸和ATP的產(chǎn)生。研究顯示，接受阿托伐他汀的小鼠中，其肌肉CoQ10降低近50%[38]。在接受阿托伐他汀的大鼠中，給予CoQ10可緩解肌病發(fā)展和ATP的減少[39]。盡管添加CoQ10可抑制西立伐他汀誘導(dǎo)的成肌細胞中肌節(jié)α-輔肌動蛋白降解，但骨骼肌收縮力仍然下降，表明CoQ10不足以克服他汀對甲羥戊酸途徑的影響[40]。另有部分研究認為，SAMS可能與機體內(nèi)總膽固醇和CoQ10水平無關(guān)，但可能與蛋白質(zhì)異戊二烯化，尤其是N-連接糖基化的減少有關(guān)[41]。

圖1 膽固醇的生物合成通路Figure 1 Biosynthesis pathway of cholesterol

總之，他汀抑制HMG-CoAR，導(dǎo)致下游的甲羥戊酸途徑合成產(chǎn)物減少，誘導(dǎo)細胞凋亡和（或）蛋白水解，引起肌肉萎縮，這可能與蛋白質(zhì)異戊二烯化的減少有關(guān)。

3.2 抑制線粒體的代謝

線粒體是物質(zhì)氧化還原反應(yīng)的場所，負責為機體活動提供能量。研究顯示，西立伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與大鼠的肌細胞和L6成肌細胞共培養(yǎng)，均能夠降低線粒體呼吸、脂肪酸氧化和膜電位能力，增加線粒體腫脹和細胞色素C釋放到肌漿，認為抑制線粒體呼吸的原因是抑制電子傳遞鏈以及氧化磷酸化的解偶聯(lián)[42]。在C2C12 肌管中，辛伐他汀可降低線粒體膜電位和氧耗[43]。辛伐他汀可通過抑制復(fù)合物Ⅲ，增加線粒體O2-的產(chǎn)生[44]。西立伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀等酸和內(nèi)酯形式均可以降低C2C12細胞的基礎(chǔ)氧消耗率，以及復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅲ和甘油-3-磷酸脫氫酶驅(qū)動的最大呼吸，同時減少ATP產(chǎn)生；他汀通過直接與復(fù)合物Ⅲ的Qo位點結(jié)合，抑制泛醇、細胞色素C氧化還原酶活性和復(fù)合物Ⅲ驅(qū)動的呼吸作用，其中內(nèi)酯形式他汀對線粒體的抑制效果強于酸式他汀[21]。在接受阿托伐他汀的大鼠跖肌中發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA、細胞色素氧化酶1、核呼吸因子1表達降低，線粒體最大呼吸減少；此外，ROS增加，而超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）和還原型谷胱甘肽減少；槲皮素可以消耗ROS，降低肌肉毒性[45]。在人骨骼肌纖維中，辛伐他汀可增強Ca2+濃度，這與Ca2+通過線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）和Na+-Ca2+交換（Na+-Ca2+exchange，NCE）通道釋放有關(guān)；GGPP、FPP、甲羥戊酸或SOD模擬物不能抑制辛伐他汀誘導(dǎo)的Ca2+增加，這表明mPTP和NCE 通道的開放是由線粒體膜電位降低和線粒體內(nèi)膜去極化引起[46]。

綜上所述，他汀可與復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ結(jié)合，抑制線粒體電子傳遞鏈，降低ATP和線粒體膜電位，并增強ROS產(chǎn)生。由于線粒體膜電位的降低，mPTP和NCE通道打開，Ca2+電流增加。同時，肌細胞中ATP的減少可能影響ATP結(jié)合盒家族（MDR1和BCRP）外排膜轉(zhuǎn)運蛋白的活性，有利于他汀積聚到肌細胞中。

3.3 促進細胞凋亡

他汀可通過誘導(dǎo)線粒體損傷或抑制Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）級聯(lián)反應(yīng)這2種機制誘導(dǎo)細胞凋亡。例如，他汀可通過降低線粒體膜電位，打開mPTP 通道，使細胞色素C從線粒體膜間隙釋放到肌漿中[42]，隨后激活Caspase9 和Caspase3，進而誘導(dǎo)肌管細胞凋亡[44]。阿托伐他汀可增強大鼠的糖酵解骨骼肌中氧化應(yīng)激能力，升高Bax/Bcl-2比值，增加Caspase3活性，進而誘導(dǎo)細胞凋亡[47]。在接受辛伐他汀的小鼠肌肉中，RhoA 和AKT磷酸化減少，因此隨著凋亡級聯(lián)的激活，Caspase9和Caspase3的剪切也增加[48]。在C2C12肌管中，辛伐他汀通過胰島素生長因子-1（insulin-likegrowth factor-1，IGF-1）阻 止AKT T308磷酸化；添加IGF-1可抑制肌肉萎縮和細胞凋亡，促進蛋白質(zhì)合成[49]。

3.4 激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)

已有大量動物研究表明，由不同刺激引起的肌肉萎縮均伴隨著由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system，UPS）[50]和自噬[51]激活引起的蛋白質(zhì)降解。在幾乎所有類型的肌肉萎縮中，肌肉環(huán)狀指基因1（muscle-specific ring-finger 1，MuRF1）和肌肉萎縮盒F基因（muscleatrophy F-Box，MAFbx/atrogin-1）的表達均明顯升高[52]。肌肉的生長或萎縮主要取決于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的活性[53]。在肌肉中，PI3KAKT信號通過抑制叉頭盒蛋白（FoxO，forkhead box protein）轉(zhuǎn)錄因子來促進蛋白質(zhì)積累，控制自噬程序的表達[54]。PI3K-AKT-mTOR 通路還會激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（peroxisomeproliferator-activated receptor-γ cofactor 1α，PGC-1α），促進線粒體的生物合成和氧化代謝。然而，在肌肉萎縮期間，PI3K-AKT-mTOR 信號傳導(dǎo)減少，因此蛋白質(zhì)合成減少；同時FoxO3 被激活，通過觸發(fā)UPS和自噬引起蛋白水解[51]。蛋白質(zhì)降解加快以及蛋白質(zhì)合成減少是引起肌肉萎縮的主要原因，而不同類型的肌肉消耗都是通過FoxO介導(dǎo)的肌肉萎縮相關(guān)基因的激活和PI3K-AKT-mTOR 通路信號傳導(dǎo)減弱這同一途徑。

研究顯示，辛伐他汀可減少大鼠肌漿中磷酸化的AKT、FoxO1和FoxO3，并增加核組分中的FoxO1和FoxO3表 達；同時，誘導(dǎo)MAFbx和MuRF-1mRNA 的表達升高，肌纖維壞死和血清CK 升高[55]。在C2C12肌管中，洛伐他汀、辛伐他汀等能夠降低AKT 和FoxO3Ser253磷酸化，增加MAFbx表達，進而誘導(dǎo)肌肉萎縮；而過表達的PGC-1α 可防止洛伐他汀誘導(dǎo)的肌肉萎縮[56]。辛伐他汀可損害線粒體電子傳遞鏈并降低ATP的濃度，隨后激活能量傳感器AMP依賴的蛋白激酶（adenosine5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK），誘導(dǎo)FoxO3a Ser588磷酸化，激活其核轉(zhuǎn)位，并增強atrogin-1的表達[57-58]。

綜上所述，他汀可以通過減少AKT 活化和FoxO3Ser253磷酸化，或者增強AMPK Thr172和FoxO3Ser588磷酸化、FoxO3Ser588的核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)MAFbx和MuRF-1的表達升高，最終引起肌病。

3.5 其他

在非常罕見的情況下，接受他汀治療的患者會出現(xiàn)他汀誘導(dǎo)的自身免疫性肌?。╯tatin-induced autoimmune myopathy，SIAM）。SIAM 發(fā)生率為2～3例每10萬名患者，50歲以上患者患病風險較高[59]。這種疾病的特征是對稱性近端肌無力，肌肉活檢時可見肌細胞壞死以及HMG-CoAR 的自身抗體[60]。HMG-CoAR 自身免疫發(fā)展的潛在機制尚不清楚。目前有一些假設(shè)模型：1）Ⅱ類HLA 等位基因DRB1*11:01與抗HMG-CoAR 自身抗體的發(fā)展密切相關(guān)，且可能存在人種差異，白人患者和黑人患者在未接觸他汀時，自身免疫性肌病與正常者DRB1*11:01的比值比分別為25和57[61-62]；2）大多數(shù)組織中HMG-CoAR 表達較低，但當暴露于他汀時，肌肉和其他類型的細胞HMG-CoAR 的表達會顯著增加[63]；3）再生肌細胞中高表達的HMGCoAR 蛋白是正常肌細胞分化所必需[64]。因此，在遺傳易感患者中，他汀誘導(dǎo)HMG-CoAR 過表達可能引起針對HMG-CoAR 的自身免疫性肌病。

4 他汀相關(guān)肌肉癥狀的防治方法

他汀肌肉毒性的防治方案包括改變用藥劑量、持續(xù)時間、使用方案（每日1次改為每周2次），或者使用其他降脂類藥物替代，以及給予營養(yǎng)物或補充治療[65]。

PGx 是一個相對新的研究領(lǐng)域，旨在破譯個體的基因構(gòu)成與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系，通過使用患者遺傳信息預(yù)測藥物反應(yīng)和預(yù)防藥物不良反應(yīng)。SLCO1B1基因的PGx 檢測可以為他汀治療劑量等提供臨床建議[66]。臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟（The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）針對SLCO1B1基因多態(tài)性，對辛伐他汀的給藥劑量提出如下建議：如果存在SLCO1B1的正常功能酶（TT），建議以正常起始劑量給予辛伐他汀；如果患者出現(xiàn)SLCO1B1的中效或低功能酶（TC或CC），則建議考慮降低辛伐他汀劑量或改用替代的他汀[67]。因此，利用SLCO1B1基因分型可以幫助醫(yī)生決定哪種他汀最適合患者。對于因過早停用他汀而失去心腦血管疾病收益的患者來說，根據(jù)患者自身的基因差異選擇合適的調(diào)整劑量或替代的他汀至關(guān)重要。

一項研究納入了10180例患者，隨機盲法給予患者阿托伐他?。?0%）和安慰劑（50%），發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀治療組和安慰劑組SAMS的年發(fā)生率無明顯差異[298例（2.03%）]vs283例（2.00%）]；反而在非隨機非盲階段，當患者知道自己正在使用他汀時，他汀治療組SAMS 的年發(fā)生率有升高趨勢[68]?？紤]可能是因為患者對于他汀肌肉反應(yīng)的負面期望，使得出現(xiàn)反安慰劑效應(yīng)。另外，在患者服藥期間應(yīng)該盡量避免出現(xiàn)因這種反安慰劑效應(yīng)引起的停藥。當患者肌肉疼痛和（或）CK 升高時，對于癥狀輕微的患者必須降低他汀劑量，其癥狀更嚴重則必須停藥。當肌痛癥狀緩解并且CK 正?；瘯r，可以考慮重新暴露他汀。一項包括107835例患者的研究顯示，大多數(shù)患者（92.2%）在停止一種他汀治療后，可以再次接受新的或更高劑量的他汀，并可耐受至少12個月[69]。這證實了他汀的肌肉毒性是可逆的，大部分患者在停藥后或者更換其他種他汀后肌肉毒性可以逐漸緩解。在這些情況下，建議使用普伐他汀或氟伐他汀，盡管這2種藥物在降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL）方面效果較差，但是發(fā)生SAMS的概率較低已是共識。不能耐受任何他汀的患者可使用依澤替米貝和（或）膽汁酸螯合劑作為替代藥物。如果LDL 水平?jīng)]有明顯改善，可以合并使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑[70]。對于自身免疫性肌病患者，如果癥狀非常輕微，可以停止他汀治療并注意密切觀察；在肌肉疾病無法改善或繼續(xù)惡化時，可嘗試免疫抑制劑治療方案[60]。

目前，關(guān)于他汀給予營養(yǎng)物補充治療，使用最廣泛的處方是補充CoQ10和VD。他汀可抑制HMG-CoAR，會減少甲羥戊酸下游產(chǎn)物VD的前體7-脫氫膽固醇的合成。VD可能通過激活維生素D受體（VDreceptor，VDR）-視黃醇類X 受體（retinoid X receptor，RXR）異二聚體，從而上調(diào)OATP1B1的表達，影響OATP1B1對他汀的轉(zhuǎn)運。當VD缺乏時，OATP1B1表達減少，導(dǎo)致他汀血藥濃度異常升高；另外VD是多種CYP酶的誘導(dǎo)劑，當其體內(nèi)處于缺乏狀態(tài)時，可能導(dǎo)致他汀體內(nèi)暴露增加，使SAMS發(fā)生風險增加[71]。在146例患有肌痛、肌炎、肌病或肌壞死的患者中，VD補充劑（每周50000～100000U）可以安全地解決與低血清VD相關(guān)的他汀不耐受現(xiàn)象[72]。CoQ10 參與線粒體中的電子傳遞，具有抗氧化作用，被認為在骨骼肌的能量轉(zhuǎn)移中起重要作用。目前，臨床上關(guān)于補充CoQ10能否緩解肌肉毒性仍存在爭議[73]。某些營養(yǎng)保健品，如紅曲、佛手柑、小檗堿、朝鮮薊、可溶性纖維、植物甾醇和甾烷醇在單獨或與依澤替米貝結(jié)合使用時，可以使LDL 降低10%，改善內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化，盡管這些保健品在心血管疾病預(yù)防和治療方面的長期安全性和有效性證據(jù)不足，但其可作為他汀的替代療法或附加療法[74]。

5 結(jié)語

綜上所述，他汀進入體內(nèi)，在血液中累積，一方面直接抑制HMG-CoAR，減少下游甲羥戊酸途徑的合成，導(dǎo)致下游膽固醇、CoQ10以及蛋白質(zhì)異戊二烯化減少。另一方面進入細胞內(nèi)，抑制線粒體的氧化呼吸，使Ca2+外泄，激活Caspase家族，導(dǎo)致細胞凋亡；抑制PI3K-AKT-MTOR 途徑，上調(diào)AMPK 磷酸化，F(xiàn)oxO3出現(xiàn)核異位，最終誘導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生物合成的蛋白PGC-1ɑ 合成減少，控制蛋白質(zhì)水解的泛素連接酶MAFbx/MuRF1合成增多，蛋白質(zhì)降解損傷肌肉結(jié)構(gòu)，進而產(chǎn)生SAMS。臨床上對于他汀的肌肉毒性，除了患者主動報告疼痛和檢測血清CK 值外，尚未建立明確的檢測指標。SAMS受患者的基因、年齡、性別等因素影響，具有很大的個體差異，具體用藥時應(yīng)該充分考慮個人用藥史，對于高危病人可以檢測SLCO1B1基因型，選擇合適的他汀種類及劑量，做到個體化治療。

為了他汀的安全用藥，將他汀不耐受反應(yīng)控制在最小范圍內(nèi)，應(yīng)提前與患者溝通藥物情況，說明不良反應(yīng)發(fā)生的概率極低以降低反安慰劑效應(yīng)；勸誡患者戒煙酒，保持良好的生活習(xí)慣。同時緊密監(jiān)測患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、CK 水平，并及時注意患者反饋，根據(jù)臨床情況調(diào)整用藥方案，以減少藥物不良反應(yīng)。當患者出現(xiàn)肌痛之后，應(yīng)及時減小劑量，或停藥并替換為其他降脂藥物。同時可考慮VD、植物甾醇、紅曲等營養(yǎng)補充療法。對于自身免疫性肌病，必要時應(yīng)該采取合理的免疫治療。最后，為了改善對于SAMS的管理，迫切需要更多隨機對照試驗和臨床結(jié)果，以便更好地確定最佳治療策略。