普 雋，李永華，羊黎曄 （海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院麻醉科，上海 200003）

圍術(shù)期疼痛管理是加速康復(fù)外科的核心內(nèi)容之一[1]，舒芬太尼是圍術(shù)期疼痛管理最常用的μ-阿片受體激動(dòng)劑，由于對(duì)內(nèi)臟痛控制效果不佳及劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，影響了其在腹腔鏡胃腸外科術(shù)后鎮(zhèn)痛中的療效[2-3]。羥考酮是新一代μ、κ-阿片受體激動(dòng)劑，其κ-受體激動(dòng)效應(yīng)可以有效減輕內(nèi)臟痛[3-4]。與舒芬太尼相比，羥考酮在腹腔鏡胃腸外科圍術(shù)期疼痛管理是否更具優(yōu)勢(shì)，目前前瞻性系統(tǒng)臨床研究不多。本研究擬比較舒芬太尼與羥考酮在腹腔鏡胃腸癌擇期手術(shù)患者圍術(shù)期的有效性和安全性，為臨床疼痛管理實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已通過(guò)海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件編號(hào)：CZEC（2015）-32，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR- PR-16007775）。選擇2016年4月至10月期間，在本院行腹腔鏡胃癌或腸癌擇期手術(shù)患者59例，年齡18～65 歲，ASAⅠ-Ⅲ級(jí)，BMI 18～25，所有患者均為同一組手術(shù)醫(yī)生；排除標(biāo)準(zhǔn)：阿片類藥物過(guò)敏或長(zhǎng)期服用阿片類藥物病史；近2周內(nèi)有呼吸系統(tǒng)感染或有其他嚴(yán)重心、肝、腦、腎等系統(tǒng)病史；術(shù)前確定有神經(jīng)或精神系統(tǒng)疾??；患有暈動(dòng)癥等系統(tǒng)疾病以及不愿提供知情同意書者。采用可重現(xiàn)的隨機(jī)數(shù)字生成法，將患者分為羥考酮組（O組）30例，舒芬太尼組（S組）29例。所有患者術(shù)前均簽署麻醉知情同意書和試驗(yàn)知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者均未用術(shù)前藥物。入室后建立液體通路，行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏氧飽和度及腦電雙頻指數(shù)。麻醉誘導(dǎo)：靜脈推注地塞米松 5 mg，咪唑安定 0.05 mg/kg，丙泊酚 1～2 mg/kg，O組患者靜脈推注羥考酮0.3 mg/kg，S 組患者靜脈推注舒芬太尼 0.3 μg/kg，1 min后靜脈推注苯磺酸順阿曲庫(kù)銨 0.2 mg/kg，2 min后待肌松起效且腦電雙頻指數(shù)（BIS）低于60，行氣管插管機(jī)械控制通氣。術(shù)中采用靜吸復(fù)合麻醉，靶控輸注（TCI）丙泊酚血漿濃度 1.5～2.5 μg/ml，七氟烷吸入濃度 1%～1.5%，維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）40～60。血壓或心率超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，O組患者靜脈推注羥考酮0.1 mg/kg，S組患者靜脈推注舒芬太尼0.1 μg/kg。手術(shù)結(jié)束前30 min，O組患者靜脈推注羥考酮0.1 mg/kg，S組患者靜脈推注舒芬太尼 0.1 μg/kg。手術(shù)結(jié)束前 15 min，兩組患者均靜脈推注多拉司瓊12.5 mg預(yù)防惡心嘔吐。術(shù)后麻醉蘇醒室（PACU）行疼痛評(píng)估，VAS＞4分則行鎮(zhèn)痛補(bǔ)救：O組患者靜脈推注羥考酮0.1 mg/kg，S 組患者靜脈推注舒芬太尼 0.1 μg/kg，兩組均采用滴定給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

在麻醉誘導(dǎo)前（T0）、氣管插管前（T1）、氣管插管即刻（T2）、氣管插管后 0.5 min（T3）、氣管插管后 5 min（T4）、手術(shù)切皮后 5 min（T5）、術(shù)后氣管導(dǎo)管拔除即刻（T6）、氣管導(dǎo)管拔除后 5 min（T7）、術(shù)后 30 min（T8）、術(shù)后 6 h（T9）、術(shù)后 12 h（T10）、術(shù)后 24 h（T11）、術(shù)后 48 h（T12），共 13 個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集數(shù)據(jù)，并評(píng)估主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。

主要指標(biāo)包括：①視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）：在T7-T12時(shí)間點(diǎn)記錄患者的VAS評(píng)分，0分為無(wú)疼痛，10分為極度疼痛、無(wú)法耐受；②術(shù)后PACU需要鎮(zhèn)痛補(bǔ)救的次數(shù)。

次要指標(biāo)包括：①焦慮視覺(jué)模擬評(píng)分：術(shù)前讓患者在長(zhǎng)為100 mm的直線上，根據(jù)其自覺(jué)焦慮程度在直線上作標(biāo)記，0分為完全無(wú)焦慮，100分為極度焦慮[3]；②心血管反應(yīng)：記錄T0-T8時(shí)間點(diǎn)患者的血壓和心率；③Ramsay評(píng)分：記錄T7-T12時(shí)間點(diǎn)患者的Ramsay評(píng)分，1分為煩躁，2分為安靜合作，3分為嗜睡、聽(tīng)從指令，4分為睡眠狀態(tài)能被喚醒，5分為呼喚反應(yīng)遲鈍，6分為呼喚不醒[3]；④記錄圍術(shù)期不良反應(yīng)的發(fā)生情況：包括麻醉誘導(dǎo)期嗆咳、術(shù)后呼吸抑制（呼吸頻率＜ 10次/min）、術(shù)后惡心嘔吐及術(shù)后躁動(dòng)（采用躁動(dòng)評(píng)分RS：0分為基本無(wú)躁動(dòng)；1分為輕度躁動(dòng)，可聽(tīng)從指令；2分為中度躁動(dòng)，需醫(yī)護(hù)人員控制；3分為重度躁動(dòng)，有危險(xiǎn)性舉動(dòng)；RS≥2分為躁動(dòng)發(fā)生）[3]。⑤麻醉蘇醒時(shí)間：包括清醒時(shí)間、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間以及拔管時(shí)間[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示。兩組計(jì)量資料如服從正態(tài)分布及方差齊性，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；否則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。涉及到不同組間及不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者組間比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 心血管反應(yīng)

兩組患者T0-T8收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）及心率（HR）組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見(jiàn)圖1。

表 1 兩組患者一般資料比較

2.3 VAS 評(píng)分

兩組患者術(shù)后T7-T12 VAS評(píng)分組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，見(jiàn)圖 2。

2.4 鎮(zhèn)痛補(bǔ)救

兩組患者術(shù)后PACU鎮(zhèn)痛補(bǔ)救次數(shù)組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 2。

2.5 Ramsay 評(píng)分

兩組患者Ramsay評(píng)分組間比較，T7、T8差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖 3。

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者組間比較，誘導(dǎo)期嗆咳發(fā)生率O組顯著低于S組（P＜0.05）；術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率O組顯著低于S組（P＜0.05）。術(shù)后惡心、嘔吐及呼吸抑制發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表 3。

2.7 麻醉蘇醒時(shí)間

兩組患者睜眼時(shí)間、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間和拔管時(shí)間組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

圖 1 兩組患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

圖 2 兩組患者術(shù)后 VAS 評(píng)分

表 2 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救的次數(shù)

本研究將舒芬太尼與羥考酮在腹腔鏡胃癌或腸癌手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)：在麻醉誘導(dǎo)期，舒芬太尼組（S組）嗆咳的發(fā)生率明顯高于羥考酮組（O組）（P=0.02）；麻醉誘導(dǎo)期嗆咳可能導(dǎo)致胸內(nèi)壓、腹內(nèi)壓和眼內(nèi)壓增高，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致患者心排血量下降和暫時(shí)性大腦局部供血不足，胸壁順應(yīng)性降低和聲帶閉合可能引起麻醉后通氣困難[3,5]。結(jié)合現(xiàn)有研究，考慮本研究中羥考酮組嗆咳發(fā)生率低的機(jī)制可能為：①羥考酮能作用于延髓的咳嗽中樞而具有鎮(zhèn)咳的效果[6]；②舒芬太尼制劑中的枸櫞酸成分可能刺激呼吸道肺C-纖維并最終作用于J-受體引發(fā)咳嗽，且嗆咳的強(qiáng)度與枸櫞酸的劑量相關(guān)[3,7]，而羥考酮制劑中不含枸櫞酸成分，因此，麻醉誘導(dǎo)期應(yīng)用羥考酮取代舒芬太尼，可以顯著降低嗆咳的發(fā)生率。

在麻醉蘇醒期，本研究發(fā)現(xiàn)羥考酮組（O組）術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率顯著低于舒芬太尼組（S組）（P=0.045）；術(shù)后躁動(dòng)是麻醉蘇醒期最常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為興奮、煩躁和定向障礙，患者可出現(xiàn)煩躁、語(yǔ)無(wú)倫次等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致意外傷害甚至危及生命[8]。本研究中羥考酮組術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率低的原因可能為：①有研究顯示，腹腔鏡胃腸癌手術(shù)患者術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生可能與定位不明確的內(nèi)臟痛相關(guān)[9]，而羥考酮的κ-阿片受體激動(dòng)效應(yīng)可以有效減輕內(nèi)臟痛，從而降低術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率；②羥考酮能夠明顯減少術(shù)后導(dǎo)尿管相關(guān)膀胱刺激癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，從而減少術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生[3,10]；③本研究中羥考酮組在麻醉蘇醒初期（T7、T8時(shí)間點(diǎn)）的Ramsay評(píng)分較舒芬太尼組高，其良好的鎮(zhèn)靜作用也是減少術(shù)后躁動(dòng)的重要原因。同時(shí)，本研究比較羥考酮組和舒太尼組的睜眼時(shí)間、自主呼吸恢復(fù)時(shí)間和拔管時(shí)間，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明圍術(shù)期應(yīng)用羥考酮可以提供較好的鎮(zhèn)靜作用，且不影響麻醉蘇醒時(shí)間。

圖 3 兩組患者術(shù)后 Ramsay 評(píng)分

表 3 兩組患者圍術(shù)期不良反應(yīng)比較

表 4 麻醉蘇醒時(shí)間 (±s)

表 4 麻醉蘇醒時(shí)間 (±s)

觀察項(xiàng)目 O組（n=30，t/min）S組（n=29，t/min） t值 P值睜眼時(shí)間 17.13±3.15 18.55±4.14 -1.485 0.143自主呼吸恢復(fù)時(shí)間 17.57±3.31 19.14±4.33 -1.569 0.122拔管時(shí)間 20.53±3.48 21.66±4.58 -1.062 0.293

在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，羥考酮組（O組）與舒芬太尼組（S組）在術(shù)后T7-T12時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。有研究顯示：腹腔鏡腹部手術(shù)的疼痛主要分為軀體痛和內(nèi)臟痛[11]，內(nèi)臟痛范圍彌散、定位不明確，患者往往主訴難受而非疼痛，且內(nèi)臟痛在腔鏡手術(shù)疼痛的發(fā)生中起主要作用[3,12]，對(duì)內(nèi)臟痛的控制不佳可能增加躁動(dòng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但并不一定增加患者的疼痛評(píng)分；而軀體痛主要表現(xiàn)為淺表痛、傷口痛、可觸摸的腹壁疼痛；舒芬太尼和羥考酮均是強(qiáng)效μ-阿片受體激動(dòng)劑，對(duì)軀體痛均有較好的鎮(zhèn)痛效果，所以兩種藥物在VAS評(píng)分和鎮(zhèn)痛補(bǔ)救率方面比較無(wú)明顯差別[3]。但在兩組術(shù)中用藥總量的比較中發(fā)現(xiàn)：羥考酮組術(shù)中用藥總量為（0.41±0.03）mg/kg，而舒芬太尼組術(shù)中用藥總量為（0.85±0.08）μg/kg。按照阿片類藥物轉(zhuǎn)化劑量表：?jiǎn)岱?羥考酮:舒芬太尼=1:1:0.001來(lái)計(jì)算，羥考酮術(shù)中所需的藥物用量較少，同時(shí)較少的阿片類藥物用量也更有利于胃腸外科患者術(shù)后快速康復(fù)。但由于大量研究顯示，硫酸嗎啡生物利用度的個(gè)體差異較大，可達(dá)15%～64%，而羥考酮的生物利用度大于50%，因而在實(shí)際臨床應(yīng)用中，嗎啡與羥考酮的等效劑量比可由1:1至1:2不等，所以阿片類藥物臨床實(shí)際轉(zhuǎn)換與等效劑量表之間可能存在較大差別[13]，因此，本研究未將兩組患者術(shù)中阿片類藥物用藥總量換算為嗎啡等效劑量來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析比較。

綜上，我們的研究發(fā)現(xiàn)：羥考酮與舒芬太尼相比，前者可以明顯減少腹腔鏡胃腸外科手術(shù)患者誘導(dǎo)期嗆咳和術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生率，并提供良好的鎮(zhèn)靜作用。降低圍術(shù)期麻醉相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率以及良好的術(shù)后鎮(zhèn)靜，均有利于減少患者術(shù)后心理和生理的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于胃腸外科手術(shù)患者快速康復(fù)具有重要意義。但是本研究亦存在一定的局限性：①未進(jìn)行手術(shù)分層，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分討論不同類型的腹部手術(shù)與藥物療效的關(guān)系；②本研究時(shí)間周期較短，樣本量較小，因此可能難以發(fā)現(xiàn)某些研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后續(xù)有條件可考慮開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[3]。