徐偉佳，高 勇，葉美玲，蔡 林（.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第94醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 5400；.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第94醫(yī)院衛(wèi)勤處，廣西 桂林 5400）

抗腫瘤藥物因其毒性大、安全范圍窄，出現(xiàn)相關嚴重的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）報告的頻次高于其他藥物[1]。我院為一家三甲綜合醫(yī)院，近年來加強了對抗腫瘤藥物的監(jiān)測，本文提取我院抗腫瘤藥物相關ADR報告進行回顧性分析，旨為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

基于我院2013–2018年收集的3125例ADR報告，從中提取抗腫瘤物及相關藥品致ADR報告共計346例（11.07%），采用Excel軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，按國家ADR監(jiān)測中心分類方法，對患者年齡及性別、藥品種類、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時間、ADR分級和轉(zhuǎn)歸等進行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

346例ADR報告中，女性患者212例（61.27%），男性患者134例（38.73%）。年齡最大者87歲，最小者16歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織年齡段劃分標準[2]統(tǒng)計，最多的為中年人（45～59歲）占43.64%，其次為年輕老人（60～74歲）占26.59%，青年（18～44歲）占23.41%。詳見表1。

表1 患者年齡與性別分布Tab 1 Distribution of the gender and age in patients

2.2 藥品種類分布

346例ADR報告中，共有429條用藥記錄，涉及8個類別54個品種。詳見表2（“主要代表藥物”列舉該種類中ADR頻次排名前3位的藥物）。

表2 引發(fā)ADR的抗腫瘤藥物種類及主要代表藥物Tab 2 Classification of antineoplastic drugs causing ADR and main representative drugs

2.3 ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

部分ADR涉及2個以上系統(tǒng)，按臨床表現(xiàn)出現(xiàn)1次為1例次計，統(tǒng)計出ADR具體臨床表現(xiàn)為369例次，詳見表3。

2.4 ADR給藥途徑與發(fā)生時間

因部分ADR有并用藥品，346例ADR涉及藥物429例，靜脈給藥占85.08%，口服給藥占12.82%，其他給藥途徑包括腹腔注射、胸腔注射、肝動脈給藥等共占2.10%?；颊逜DR發(fā)生時間主要在2 h內(nèi)。詳見表4。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Distribution of systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

表4 ADR給藥途徑與發(fā)生時間分布Tab 4 Distribution of administration route and occurrence time

2.5 ADR分級與轉(zhuǎn)歸

346例ADR報告中，新的ADR 6例（1.73%），嚴重的ADR 64例（18.50%），新的且嚴重的ADR為1例（0.29%）。多數(shù)ADR轉(zhuǎn)歸較好，自愈40例（11.56%），痊愈及好轉(zhuǎn)271例（78.32%），未好轉(zhuǎn)33例（9.54%），有后遺癥1例（0.29%），死亡1例（0.29%）。

2.6 關聯(lián)性評價情況

關聯(lián)性評價結(jié)果為：肯定76例（21.97%）、很可能199例（57.51%）、可能71例（20.52%）。

2.7 報告主體

346例ADR主要來源于臨床醫(yī)師188例（54.34%），其次為藥師129例（37.28%），護士29例（8.38%）。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡分布的關系

346例ADR報告中，女性比例高于男性，可能與女性體內(nèi)藥動學特點、生理因素以及對藥物毒性更敏感有關[3]。故建議給女性患者用藥時，應考慮到生理期、女性激素水平等特殊情況調(diào)整給藥方案。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于任何年齡組的患者，報告最多的年齡段為中年人。其分布特點如下：1）與腫瘤好發(fā)年齡段大致相符[4]；2）由于中老年患者的器官功能退行性改變，常伴有其他基礎疾病，加上腫瘤及放化療的消耗，更易出現(xiàn)藥物蓄積；3）中老年患者缺乏用藥常識，用藥依從性較差，更易發(fā)生ADR。故建議給中老年患者使用抗腫瘤藥物時，應詳細詢問病情，根據(jù)其病理生理特點進行個體化調(diào)整。

3.2 藥物種類

346例ADR報告中，抗代謝類、鉑類、植物來源類基礎化療藥物在臨床應用廣泛，藥物毒性較大，故ADR發(fā)生率更高。如多西他賽的穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍，有更高的生物利用度和細胞內(nèi)濃度，更易發(fā)生ADR。

我院的靶向藥物相關ADR涉及吉非替尼相關的皮膚破潰出血，舒尼替尼相關的嚴重腹瀉，阿帕替尼相關的高血壓，安羅替尼相關的咯血等。其他靶向藥物相關的ADR也應引起藥師關注并做好藥學監(jiān)護，如曲妥珠單抗的心臟毒性、貝伐單抗相關的栓塞性疾病，以及其他靶向藥物引起的皮膚毒性等。

3.3 累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

346例ADR主要累及系統(tǒng)/器官的為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件等?？鼓[瘤藥物通常對高增殖細胞無選擇性抑制，骨髓、消化道黏膜因其細胞增殖活躍更容易受累[5]，且我院使用率較高的品種（如多西他賽、吉西他濱、卡鉑）有明顯骨髓抑制作用，具體表現(xiàn)包括白細胞減少、血小板減少、貧血等，常影響下一周期化療，甚至危及生命。因此應注重化療前后的血液學監(jiān)測，及時對癥支持治療；對粒細胞缺乏伴發(fā)熱者應參照指南及時防治感染；對既往有嚴重骨髓抑制的患者，應調(diào)整化療藥物劑量。

3.4 ADR的給藥途徑與發(fā)生時間

346例ADR的給藥途徑主要為靜脈給藥，這主要與抗腫瘤藥物多以靜脈給藥相關。靜脈給藥時藥物直接、迅速地進入體內(nèi)循環(huán)，刺激性大，并受藥物濃度、滴速、注射劑微粒、賦形劑以及藥物的配制過程等因素影響[6]。建議對護士加強藥物配置過程、藥品貯存等方面的宣教?？诜幬锝?jīng)肝臟首過消除后引起的ADR程度較輕，且口服化療藥的患者常帶藥出院，不易監(jiān)測ADR，提示應加強口服抗腫瘤藥的教育和監(jiān)測。

ADR可發(fā)生于各時間段，但各系統(tǒng)對抗腫瘤藥物敏感性及代償性不同，如皮膚、胃腸道相關的ADR出現(xiàn)較早；而骨髓有一定的代償能力，其ADR發(fā)生較晚[7]?？傮w來看ADR發(fā)生時間集中在2 h內(nèi)，因部分ADR主要為靜脈給藥，涉及過敏反應、消化道反應、全身癥狀等急性反應，更易造成患者心理影響。對此，藥學監(jiān)護可從預處理藥物的應用、藥物溶媒、濃度、滴速、藥物避光等方面展開。本研究中發(fā)生時間較晚的ADR包括吉非替尼引起的足趾破潰（240 d）、吡柔比星+異環(huán)磷酰胺引起的皮膚色素沉著和肝功能異常（150 d）、卡培他濱引起的惡心嘔吐（90 d）等，主要與長期用藥和毒性蓄積相關，又因治療需要定期化療不宜停藥，故延長了ADR持續(xù)時間，影響患者生活質(zhì)量，需要加強監(jiān)護。

3.5 新的與嚴重的ADR

新的ADR主要有曲妥珠單抗致乳房紅腫，停藥4 d后緩解；奧沙利鉑致大便干結(jié)難解，痔瘡出血；斑蝥酸鈉注射液用藥后發(fā)熱、寒戰(zhàn)，予異丙嗪靜滴20 min后緩解；培美曲塞致心動過速等。新的ADR數(shù)量少，一是基礎抗腫瘤藥物的不良反應在說明書或文獻記載已較全面，二是ADR癥狀有時難與腫瘤疾病表現(xiàn)相區(qū)分，常需要藥師協(xié)助臨床鑒別與救治。

1例死亡患者為55歲女性，靜脈滴注培美曲塞11 h后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、竇性心動過速搶救無效后死亡。其他嚴重的ADR還有吉西他濱致嚴重骨髓抑制、伊立替康致嚴重腹瀉、阿帕替尼致血壓升高等。藥師建議針對發(fā)生過嚴重ADR的藥物，應在化療前排除相關的基礎疾病，制定應急預案積極搶救。

3.6 多層次發(fā)揮藥師作用

一是爭取醫(yī)院領導和臨床科室領導的重視，發(fā)揮藥學部門的主導作用，完善管理制度，優(yōu)化工作流程。加強對高危品種、長期用藥、嚴重ADR、新的ADR的監(jiān)測，多方發(fā)揮藥師作用。

二是調(diào)動醫(yī)、藥、護全員參與ADR工作的積極性。ADR上報主體大部分來自醫(yī)師，其次是藥師和護士。我們鼓勵各崗位藥師積極參與ADR工作，臨床藥師查房時易發(fā)現(xiàn)住院患者的ADR，門診藥師收集門診ADR信息更便利，住院藥房藥師下科服務協(xié)助臨床上報ADR。這不僅提高了ADR報告的數(shù)質(zhì)量，還緩和了醫(yī)患矛盾，塑造良好的藥師形象[8]。

三是做好抗腫瘤藥物的貯存與保管，注意控制溫濕度、避光等。特別是對光不穩(wěn)定的藥物，如奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、絲裂霉素、羥基喜樹堿等，應使用避光的藥柜存放，并注意與護士交接發(fā)藥。

四是做好對臨床醫(yī)務人員的宣傳與培訓。藥師收集最新藥物信息，通過藥訊、講座等方式開展ADR宣教，協(xié)助臨床鑒別、防治ADR。

五是協(xié)助臨床制定化療方案。藥師可以從選藥、劑型、滴速、濃度、溶媒、給藥順序等方面，協(xié)助醫(yī)師制定個體化方案，例如：①選藥：多西他賽或吉西他濱需與鉑類聯(lián)用時，因卡鉑的骨髓抑制較強，建議改用順鉑或奈達鉑；②溶媒：奧沙利鉑禁用0.9%氯化鈉注射液稀釋；③給藥順序：紫杉醇和順鉑聯(lián)用時，紫杉醇須在順鉑前輸注，否則骨髓抑制加重；④滴速：輸注速度宜快的藥物建議控制時間為：吡柔比星30～60 min，卡鉑15～60 min，吉西他濱30 min等；滴速宜慢的藥物建議控制時間為：氟尿嘧啶6～8 h，紫杉醇3～5 h，奧沙利鉑2～6 h等。

六是加強對患者的藥學照護，促進抗腫瘤藥物合理用藥。加強做好口服化療藥和預處理藥物（如培美曲塞、多西他賽、紫杉醇等）的用藥教育，提高患者用藥依從性。如多西他賽用藥前1天開始口服地塞米松8 mg，bid，連用3 d；如奧沙利鉑用藥期間應避免冷水漱口或接觸低溫物品等。