秦 英，張達(dá)偉，石秀錦，李 驍，井浣雨，閆曉昆，林 陽（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

萬古霉素為三環(huán)糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌有強(qiáng)大抗菌作用，是治療耐藥革蘭陽性球菌引起的各種感染的首選藥物。其治療窗窄，容易出現(xiàn)藥物過量或用藥不足的現(xiàn)象，用藥過量可導(dǎo)致腎毒性[1]，用藥不足則會導(dǎo)致感染控制失敗、增加死亡率、增加治療期間產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險。血藥濃度監(jiān)測可以優(yōu)化給藥方案改善預(yù)后。指南[2]推薦，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在10～20 mg·L-1，對于復(fù)雜感染，建議血藥谷濃度維持在15～20 mg·L-1。本研究回顧性分析我院2013–2018年萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，并對可能影響血藥濃度的因素進(jìn)行探討，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

回顧性收集2013–2018年我院進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的患者信息。入選標(biāo)準(zhǔn)：接受至少3劑靜脈萬古霉素治療；至少進(jìn)行一次血藥谷濃度監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：萬古霉素治療期間接受透析治療；同時接受口服萬古霉素治療；第3劑給藥前抽血監(jiān)測血藥濃度；萬古霉素用藥方案及相關(guān)臨床資料記錄不明。通過查閱病歷，收集患者一般資料、臨床診斷、萬古霉素用藥方案和血藥濃度等信息。肌酐清除率（creatinine clearance, CrCL）采用Cockcroft-Gault 公式計算，CrCL=（140–年齡）×體重/血肌酐（μmol·L-1）×0.818（mL·min-1），女性患者需乘以0.85。萬古霉素單位體重日劑量=萬古霉素初始日劑量/實(shí)際體重（mg·kg-1）。

1.2 血藥濃度監(jiān)測

萬古霉素血藥谷濃度于第4劑或第5劑給藥前30 min抽血監(jiān)測，具體方法：外周靜脈血5 mL，4000 r·min-1離心8 min后取血清，采用雅培Architect i1000 sr全自動免疫分析儀檢測。初始血藥濃度為初始給藥方案對應(yīng)的血藥濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，不同性別萬古霉素血藥濃度的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多元線性回歸用于分析性別、年齡、體重、CrCL、萬古霉素單位體重日劑量與血藥濃度的關(guān)系，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共計納入患者359例，共監(jiān)測血藥濃度591例次，平均監(jiān)測1.65次，136例患者進(jìn)行多次監(jiān)測。男性250例，監(jiān)測424例次，女性109例，監(jiān)測167例次。年齡范圍4～91歲，平均年齡（56.52±14.96）歲，體重范圍19～130 kg，平均體重（69.39±13.49）kg，CrCL范圍10.22～201.52 mL·min-1，平均值（79.20±41.15）mL·min-1。復(fù)雜感染187例（52.09%），非復(fù)雜感染172例（47.91%）。

2.2 用法用量及療程

萬古霉素初始給藥方案前三名分別為1 g，q 12 h（72.55%）；0.5 g，q 8 h（10.64%）；0.5 g，q 12 h（7.28%）；最大日劑量3 g，最大單次劑量1.5 g。用藥療程3–25 d。

2.3 血藥濃度監(jiān)測情況

591例次萬古霉素血藥濃度平均值（15.63±10.61）mg·L-1，最大值72.83 mg·L-1，最小值0.97 mg·L-1?？傮w監(jiān)測濃度在10～20 mg·L-1的占40.27%，首次監(jiān)測濃度在10～20 mg·L-1的占37.88%。復(fù)雜和非復(fù)雜感染患者血藥濃度在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比分別為33.69%和42.44%。詳見表1。

表1 萬古霉素血藥濃度分布Tab 1 Distribution of vancomycin serum concentrations

2.4 性別與初始血藥濃度

男性患者初始血藥濃度顯著低于女性患者（P=0.007），男性血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比較高（42.40%），女性患者血藥濃度＞20 mg·L-1的構(gòu)成比較高（35.78%），男性與女性血藥濃度在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比相似，分別為37.20%和39.45%。詳見表2。

表2 性別與萬古霉素初始血藥濃度關(guān)系Tab 2 The relationship between the gender and the initial vancomycin serum concentrations of patients

2.5 年齡與初始血藥濃度

將患者按年齡分為＜30歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、＞70歲6個組，各組萬古霉素初始血藥濃度分布見表3。年齡50歲以上患者血藥濃度在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比較高，小于50歲患者在此范圍的構(gòu)成比較低。年齡30歲以上患者，血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比呈現(xiàn)隨年齡段增大而遞減的趨勢。年齡小于50歲患者，血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比超過50%。

表3 年齡與萬古霉素初始血藥濃度關(guān)系Tab 3 The relationship between the age and the initial vancomycin serum concentrations of patients

2.6 體重與初始血藥濃度

將患者按體重分為＜50 kg、50～59 kg、60～69 kg、70～79 kg、80～89 kg、＞89 kg 6個組，各組萬古霉素初始血藥濃度分布見表4。體重50 kg以上患者，平均血藥濃度隨體重增加而逐漸降低，＜10 mg·L-1的構(gòu)成比逐漸升高，＞20 mg·L-1的構(gòu)成比逐漸降低。體重80～89 kg和＞89 kg的患者血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比超過50%。

表4 體重與萬古霉素初始血藥濃度關(guān)系Tab 4 The relationship between the weight and initial vancomycin serum concentrations of patients

2.7 CrCL與初始血藥濃度

將患者按用藥前CrCL分為＜30 mL·min-1、30～59 mL·min-1、60～89 mL·min-1、90～109 mL·min-1、＞109 mL·min-15個組，各組初始萬古霉素血藥濃度分布見表5。隨著CrCL上升，平均血藥濃度呈降低趨勢。CrCL 30～89 mL·min-1的患者血藥濃度在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比較高。CrCL＞90 mL·min-1的患者，血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比超過50%。CrCL＜30 mL·min-1的患者，血藥濃度＞20 mg·L-1的構(gòu)成比為57.14%。

表5 CrCL與萬古霉素初始血藥濃度的關(guān)系Tab 5 The relationship between the CrCL and the initial vancomycin serum concentrations

2.8 單位體重日劑量與初始血藥濃度

將患者按萬古霉素單位體重日劑量分為＜20 mg·kg-1、20～29 mg·kg-1、30～39 mg·kg-1、＞39 mg·kg-14個組，各組初始萬古霉素血藥濃度分布見表6。大部分患者初始萬古霉素單位體重日劑量為20～39 mg·kg-1（77.44%）。血藥濃度在10～20 mg·L-1范圍內(nèi)的構(gòu)成比隨著單位體重日劑量的變化并不明顯，然而隨著單位體重日劑量增加，＜10 mg·L-1構(gòu)成比逐漸下降，＞20 mg·L-1構(gòu)成比逐漸上升。

表6 萬古霉素單位體重日劑量與初始血藥濃度的關(guān)系Tab 6 The relationship between the daily dose by weight and the initial vancomycin serum concentrations

2.9 多元線性回歸

以性別、年齡、體重、CrCL、萬古霉素單位體重日劑量為自變量，初始血藥濃度為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，初始血藥濃度與性別、CrCL及單位體重日劑量相關(guān)（R2=0.161，P＜0.05）。

2.10 不同肌酐清除率和單位體重日劑量患者初始血藥濃度分布

我們進(jìn)一步分析了不同CrCL和萬古霉素單位體重日劑量時患者初始血藥濃度分布，結(jié)果見表7。CrCL＜30 mL·min-1的患者，單位體重日劑量≥20 mg·kg-1時，血藥濃度＞20 mg·L-1的構(gòu)成比明顯升高。CrCL 30～59 mL·min-1的患者，單位體重日劑量為＜20 mg·kg-1和 20～29 mg·kg-1時，血藥濃度在10～20mg.L-1的構(gòu)成比較高，單位體重日劑量≥30 mg·kg-1時，血藥濃度＞20 mg·L-1的構(gòu)成比明顯升高。CrCL 60～89 mL·min-1的患者，單位體重日劑量＞39 mg·kg-1時，血藥濃度＞20 mg·L-1的構(gòu)成比明顯升高。CrCL 90～109 mL·min-1的患者，單位體重日劑量≤39 mg·kg-1時，血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比高。

3 討論

3.1 血藥濃度監(jiān)測情況

本研究中359例患者初始萬古霉素給藥方案主要依據(jù)說明書，最常見劑量是1 g，q 12 h，其次是0.5 g，q 8 h和0.5 g，q 12 h，無患者給予負(fù)荷劑量。359例首次血藥濃度監(jiān)測在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比為37.88%，＞20 mg·L-1的占25.07%，＜10 mg·L-1的占37.05%，復(fù)雜感染患者血藥濃度在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比為33.69%，＜10 mg·L-1的構(gòu)成比高達(dá)44.39%，達(dá)到推薦治療濃度范圍的比例較低。591例次總體監(jiān)測在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比為40.27%，與林良沫等[3]研究結(jié)果相似，與首次監(jiān)測相比該值僅略微升高，提示臨床醫(yī)生根據(jù)血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案的結(jié)果并不理想，臨床藥師可通過與醫(yī)生合作，優(yōu)化治療方案的調(diào)整[4]。

表7 不同CrCL和單位體重日劑量患者萬古霉素初始血藥濃度分布Tab 7 Distribution of initial vancomycin serum concentrations in patients with different CrCL and weight-divided daily dose

3.2 萬古霉素初始給藥方案的重要性

萬古霉素血藥濃度監(jiān)測應(yīng)在達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)時進(jìn)行，通常需要在開始治療后的48～72 h內(nèi)監(jiān)測[2]。不恰當(dāng)?shù)某跏冀o藥方案只有在開始治療2～4 d后通過血藥濃度監(jiān)測結(jié)果獲知，導(dǎo)致患者達(dá)到有效治療水平的時間延長，增加感染控制失敗和產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險，因此恰當(dāng)?shù)某跏冀o藥方案對于控制感染和改善臨床結(jié)局非常重要。本研究重點(diǎn)探討了可能影響萬古霉素初始血藥濃度的因素，以期為臨床制定恰當(dāng)?shù)某跏冀o藥方案提供參考。

3.3 影響萬古霉素初始血藥濃度的因素

本研究結(jié)果表明，性別、年齡、體重、CrCL和萬古霉素單位體重日劑量均影響初始血藥濃度，多元線性回歸顯示性別、CrCL和單位體重日劑量與初始血藥濃度呈線性相關(guān)。男女兩組患者血藥濃度在10～20 mg·L-1的構(gòu)成比相似，但是男性患者血藥濃度顯著低于女性患者，前者濃度＜10 mg·L-1的比例大于后者，Cotogni等[5]研究者也發(fā)現(xiàn)心臟外科手術(shù)中男性是萬古霉素血藥濃度＜10 mg·L-1的危險因素。萬古霉素為水溶性藥物，表觀分布容積與體重相關(guān)[6]。指南推薦腎功能正常患者萬古霉素按照實(shí)際體重15–20 mg·kg-1，q 8 h–q 12 h給藥，單次劑量不超過2 g[7]。本研究中體重50 kg以上患者，平均血藥濃度隨體重增加而逐漸降低，平均單位體重日劑量也逐漸降低，超過50%體重大于80 kg患者血藥濃度＜10 mg·L-1，可能與劑量不足有關(guān)（單位體重日劑量僅為22.09±4.15 mg·kg-1）。萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，主要以原形通過腎小球?yàn)V過排泄，其清除與CrCL呈線性相關(guān)[8]。對于腎功能不全者，需考慮到萬古霉素的蓄積減少給藥劑量。Zonozi等[9]發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率降低者更易發(fā)生萬古霉素血藥濃度＞30 mg·L-1的現(xiàn)象。本研究顯示，CrCL＜30 mL·min-1的患者，血藥濃度＞20 mg·L-1的占57.14%，平均血藥濃度高達(dá)（25.16±16.11）mg·L-1，萬古霉素單位體重日劑量≥20 mg·kg-1時，血藥濃度＞20 mg·L-1的構(gòu)成比≥75%。另一方面，CrCL升高者萬古霉素清除加快，血藥濃度平均值和達(dá)標(biāo)率顯著降低。林良沫等[3]發(fā)現(xiàn)，用藥前Ccr≥110 mL·min-1患者，首次血藥濃度平均值為7.47 mL·min-1，按照說明書常規(guī)給藥7例患者中有6例血藥濃度＜10 mg·L-1。盛長城等[10]提出在當(dāng)前的治療目標(biāo)下，對于CrCL＞90 mL·min-1者，說明書2 g的推薦日劑量是值得商榷的。本研究發(fā)現(xiàn)，CrCL 90～109 mL·min-1和CrCL≥90 mL·min-1患者血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比分別為57.69%和66.15%。CrCL 90～109 mL·min-1的患者，單位體重日劑量≤39 mg·kg-1時，血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比超過50%。提示這類患者可根據(jù)腎功能狀態(tài)適當(dāng)加大初始用藥劑量以提高血藥濃度達(dá)標(biāo)率。年齡顯著影響萬古霉素血藥濃度平均值及分布，50歲以下患者血藥濃度＜10 mg·L-1的構(gòu)成比超過50%，這可能與年輕患者腎臟排泄功能更強(qiáng)，排泄萬古霉素較快有關(guān)，提示這些患者需要更大的劑量才能達(dá)到理想血藥濃度。

綜上，我院非透析患者萬古霉素血藥濃度在推薦范圍內(nèi)的構(gòu)成比低，性別、年齡、體重、CrCL和萬古霉素單位體重日劑量均可影響初始血藥濃度水平，臨床應(yīng)充分考慮患者個體情況制定初始給藥方案。一方面，對年齡大、體重輕、腎功能受損的患者應(yīng)減少劑量以避免蓄積和腎毒性，另一方面，對年輕、體重大、腎功能正常患者，尤其是嚴(yán)重感染者，應(yīng)審慎評估初始給藥方案，必要時適當(dāng)增加劑量，以利于感染控制和預(yù)防耐藥。