俞婷 高崎 朱國(guó)琴

摘 要 人參皂苷是人參的主要活性成分，其在治療心血管疾病方面有顯著的藥理作用。本文對(duì)人參皂苷的分類(lèi)轉(zhuǎn)化，近十年來(lái)抗心肌缺血的中醫(yī)病機(jī)、藥理作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，從抗氧化損傷和對(duì)離子通道、信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及炎癥因子的調(diào)節(jié)五個(gè)方面著重介紹人參皂苷治療心肌缺血性疾病的作用機(jī)制，為進(jìn)一步深入研究新藥開(kāi)發(fā)以及臨床防治心血管疾病提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞 人參皂苷 心肌缺血 中醫(yī)病機(jī) Ca2+通道 信號(hào)通路

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）09-0041-06

Research progress of ginsenoside on the pathogenesis and action mechanism of TCM in myocardial ischemia

YU Ting1*， GAO Qi1，2， ZHU Guoqin2**

（1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. SPH Xingling Sci &Tech Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201703， China）

ABSTRACT Ginsenosides are the main active ingredients of ginseng and has some significant pharmacological effects in the treatment of cardiovascular diseases. The TCM pathogenesis， pharmacological action and action mechanism of ginsenosides against myocardial ischemia in the past decade are reviewed and their mechanisms in the treatment of myocardial ischemic disease are also introduced from the aspects of antioxidant damage， regulation of ion channels， signaling pathways， vascular endothelial growth factor and inflammatory factors so as to provide scientific basis for further research on new drug development and clinical prevention and treatment of cardiovascular diseases.

KEy WORDS ginsenoside； myocardial ischemia； TCM pathogenesis； calcium channel； signaling pathway

人參（Panax ginseng C.A. Meyer）屬五加科人參屬植物，享有“百草之王”的美譽(yù)，藥典中記載人參具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智之功效，在現(xiàn)存的各類(lèi)中醫(yī)藥書(shū)籍如《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]、《傷寒雜病論》中也都有所記載[2]。古往今來(lái)，人參常被用以治療病危脈絕的重癥患者，如四君子湯、生脈散等方劑中均以人參作為君藥治療元?dú)馓摀p等癥，現(xiàn)代制劑中參麥注射液、參松養(yǎng)心膠囊等運(yùn)用于臨床治療心血管

疾病[3]。

1 人參皂苷的分類(lèi)及轉(zhuǎn)化

人參含有具生物活性的人參皂苷、多糖、黃酮類(lèi)和酚類(lèi)等化合物，其中人參皂苷是人參的主要藥理活性成分[4]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，人參皂苷一般分為四環(huán)達(dá)瑪烷型和五環(huán)齊墩烷型。達(dá)瑪烷型又包括原人參二醇（PPD）和原人參三醇（PPT）（圖1），PPD糖基連接在C-3和（或）C-20的 OH上，包括人參皂苷Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、F2和化合物K等；PPT糖基連接在C-6和/或C-20的 OH上，包括人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1和F1等。齊墩烷型由一個(gè)五環(huán)結(jié)構(gòu)的配基齊墩果酸組成，僅含有人參皂苷Ro[5-7]（表1）。

人參皂苷具有多種有益的藥理作用[8-10]，如抗癌、抗炎以及對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用等。從人參屬植物中提取的少量皂苷不能滿(mǎn)足科研和臨床的需要，因此通過(guò)主要皂苷的轉(zhuǎn)化來(lái)制備稀有皂苷具有重要意義，可利用細(xì)菌或真菌菌株以及β-糖苷酶水解C-3、C-6、C-20位糖苷鍵進(jìn)行轉(zhuǎn)化[11-12]，具有較高的產(chǎn)率和較少的副產(chǎn)物。如人參皂苷Rb2占人參根總皂苷的2%～17%，人參皂苷Rg3只占0.000 3%，Quan等[13]將Rb2 C-20位上的糖基水解后可轉(zhuǎn)化為人參皂苷20（S）-Rg3，并且研究表明去糖基后的某些稀有皂苷比主要皂苷具有更強(qiáng)的生物活性[14]。

2 心肌缺血的中醫(yī)病因病機(jī)

心血管疾?。–VD）[15-16]是全球高發(fā)病率和高死亡率的主要疾病之一，世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到2030年死于心血管疾病的總?cè)藬?shù)將增加到2 360萬(wàn)。常見(jiàn)的心血管疾病包括急性心肌梗死、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等，其中心肌細(xì)胞的急性缺血和肥大是由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成而引起，心肌供血不足即心肌缺血后會(huì)直接損害心臟，導(dǎo)致心臟祖細(xì)胞死亡[17-18]。

中醫(yī)在心肌缺血診治方面有著悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)認(rèn)為心肌缺血屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，胸痹是指主證為胸部悶痛，甚則胸痛徹背、短氣、喘息不得臥的一種疾病[19]。心肌缺血屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為心脾肝腎虛，心脈失養(yǎng)，標(biāo)實(shí)為寒凝、氣滯、血瘀、痰阻，痹遏胸陽(yáng)，阻滯心脈[20]，因此心肌缺血與心肝脾腎諸臟的盛衰有關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為陰寒內(nèi)盛、胸陽(yáng)痹阻、陰占陽(yáng)位、心脈凝泣不通為心肌缺血的主要病機(jī)，因此本病的基本治療原則是辛溫通陽(yáng)、活血化瘀[21]，多從扶正補(bǔ)虛出發(fā)，輔以活血、化痰、解毒散結(jié)，多層次、多途徑修正陰陽(yáng)失調(diào)的心肌細(xì)胞，符合“氣血并調(diào)、陰生陽(yáng)長(zhǎng)”的配伍規(guī)律，使機(jī)體功能趨于陰陽(yáng)平衡。如清代醫(yī)家王清任提出的“血府逐瘀湯”[22]是中醫(yī)治療“胸痹”的經(jīng)典中藥方劑，是由清代桃紅四物湯、四逆散等經(jīng)典名方加以適量桔梗、牛膝等十一味藥物組成，共奏解氣化瘀、排濁化痰的功效，還能夠通絡(luò)止痛、養(yǎng)血潤(rùn)燥，并已被證實(shí)具有保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心肌缺血的作用；最早記錄在金·張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》中的傳統(tǒng)古方生脈散[23]，具有益氣養(yǎng)陰生津之功，在臨床上廣泛用于治療心肌病、冠心病、心絞痛等心血管疾病。研究表明近年來(lái)臨床反饋的中醫(yī)中藥治療心肌缺血準(zhǔn)確有效，并已獲得廣大患者的接受與認(rèn)可。

3 人參皂苷抗心肌缺血分子機(jī)制

3.1 抗氧化損傷

氧化應(yīng)激是心肌缺血的主要病理因素之一，心肌缺血后，由于冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)引起的各種細(xì)胞代謝而產(chǎn)生的活性氧ROS會(huì)造成心肌損傷。高濃度的ROS釋放，可抑制細(xì)胞增殖，增加心肌細(xì)胞凋亡，增大梗死面積，會(huì)造成慢性心力衰竭，提高死亡率[24]。心肌缺血還導(dǎo)致線(xiàn)粒體氧化磷酸化停止，線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)引起細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生ROS，兩者共同作用加劇心肌損傷[25]。

在心肌缺血過(guò)程中，人參皂苷Re通過(guò)清除自由基保護(hù)心肌細(xì)胞不被氧化而增加心肌細(xì)胞的存活率[26]。Liu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb3可降低心肌梗死面積，顯著降低左心室丙二醛MDA含量，提高超氧化物歧化酶SOD活性，降低肌酸激酶CK和乳酸脫氫酶LDH活性，從而減少ROS積累起到抗氧化應(yīng)激作用。Dong等[28]研究表明人參皂苷Rg1通過(guò)降低Bcl-2/Bax比值，減少ROS生成和糖酵解來(lái)抑制線(xiàn)粒體功能障礙，從而減輕心肌缺血損傷。此外有研究證明人參皂苷Rb1、Rh1具有提高抗氧化酶活性，清除氧自由基從而對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用[29]。因此，探索抗氧化應(yīng)激藥物是治療缺血性疾病的一個(gè)契機(jī)。

3.2 對(duì)Ca2+通道的調(diào)節(jié)作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞含有多種離子通道，其中鈣離子通道的鈣超載是缺血損傷和收縮功能障礙的主要臨床相關(guān)因素，鈣超載是由Na+/Ca2+交換增加導(dǎo)致線(xiàn)粒體Ca2+積累引起的，它參與了心肌缺血損傷的發(fā)病機(jī)制，因此預(yù)測(cè)和控制鈣水平有助于缺血性損傷的心肌保護(hù)[15]。

Zhou等[30]研究表明，人參皂苷Rd通過(guò)對(duì)不同線(xiàn)粒體蛋白激酶的調(diào)控來(lái)減弱Ca2+誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體膜電位降低，且呈劑量依賴(lài)性。在心臟中，Ca2+對(duì)調(diào)節(jié)收縮和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要，心肌細(xì)胞膜上鈣通道活性下降，大量鈣離子沉淀于胞質(zhì)及線(xiàn)粒體中導(dǎo)致鈣超載，Rb1抑制缺血心肌細(xì)胞鈣通道，降低心臟做功和耗氧量[31]。Li等[32]研究證明了Rb1可以抑制線(xiàn)粒體凋亡通路的激活，保護(hù)新生大鼠心肌細(xì)胞免受缺氧/缺血誘導(dǎo)的凋亡，還可通過(guò)抑制Ca2+-CaN信號(hào)傳導(dǎo)途徑減輕心肌肥厚，保護(hù)缺血心肌。血小板完全聚集是止血栓形成的必要條件，人參皂苷Rg3以劑量依賴(lài)的方式減弱血栓素誘導(dǎo)的血小板聚集和Ca2+水平的升高，因此，Rg3可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，預(yù)防血栓形成和其他血小板介導(dǎo)的心血管疾病[33]。

3.3 對(duì)多條信號(hào)通路的作用

3.3.1 對(duì)MAPK信號(hào)通路的作用

細(xì)胞內(nèi)MAPK絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)[34]在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，一般分為三個(gè)亞組，包括p42/p44細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶ERK1/2、p38 MAPK和c-Jun氨基末端蛋白激酶JNK。心肌缺血損傷后激活p38 MAPK，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子和蛋白磷酸化來(lái)增加粘附分子表達(dá)和粒細(xì)胞活化，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能障礙，出現(xiàn)大面積壞死和凋亡。

Rb1的作用機(jī)制可能與p38 MAPK磷酸化有關(guān)，并阻止與凋亡相關(guān)基因的激活，因此，Rb1作為p38的抑制劑，在缺血性心臟病中具有治療的潛力[35]。Rg1抑制p38 MAPK信號(hào)通路有效促進(jìn)治療性血管生成，減輕心肌纖維化，改善左心室功能[36]；Zhang等[37]也證明了Rg1通過(guò)抑制p38 MAPK對(duì)主動(dòng)脈縮窄TCA誘導(dǎo)的左心室肥厚和心功能障礙具有保護(hù)作用。MKK4是MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路上的關(guān)鍵基因，人參皂苷Rh2和化合物C-K的處理抑制了腫瘤壞死因子TNF誘導(dǎo)的MKK4磷酸化，從而抑制JNK-AP1通路的激活，此外Rg1通過(guò)對(duì)JNK磷酸化的保護(hù)作用，抑制JNK信號(hào)級(jí)聯(lián)，具有保護(hù)心臟功能障礙的作用[38]。因此，靶向抑制p38/JNK信號(hào)通路可減輕心肌缺血損傷，為防治心肌缺血性疾病提供了新的思路。

3.3.2 對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的作用

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B （PI3K/Akt）通路通過(guò)多種底物影響細(xì)胞存活[39]，該通路是細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展的重要調(diào)控因子，它能夠激活A(yù)kt信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的因子，包括B細(xì)胞和T細(xì)胞受體、細(xì)胞因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體等。已有研究表明，PI3K/Akt通路調(diào)控的募集T細(xì)胞可以減輕小鼠心肌缺血再灌注損傷[40]。

NO是心肌缺血損傷的重要保護(hù)因子，人參總皂苷通過(guò)激活PI3K/Akt-eNOS信號(hào)通路，上調(diào)PI3K、p-Akt和p-eNOS蛋白水平，提高NO的產(chǎn)生，從而顯著增加缺血再灌注大鼠心臟冠狀動(dòng)脈灌注流量[41]。體外研究表明，Rg3通過(guò)抑制caspase-3和caspase-9的活化，增加p-Akt、內(nèi)皮型一氧化氮合酶eNOS的表達(dá)水平和Bcl-2/Bax的比值，介導(dǎo)心肌梗死/心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[42]。Rb1預(yù)處理已被證明可以通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)的機(jī)制減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，此外，Rb1、Rb2、Rd等被腸道菌群轉(zhuǎn)化為主要代謝物化合物K（C-K），C-K通過(guò)介導(dǎo)PI3K通路的激活和Akt、eNOS的磷酸化，對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[43]。

3.4 對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的作用

血管生成是由原有血管形成新血管的過(guò)程，對(duì)血管的發(fā)育、繁殖和修復(fù)至關(guān)重要，血管生成過(guò)程中需要協(xié)調(diào)各種因素，包括VEGF組、血小板源生長(zhǎng)因子PDGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βTGF-β等[44]。大量的臨床前實(shí)驗(yàn)證明，VEGF具有促進(jìn)血管生成的作用，還可以激活多種下游通路，包括PI3K-Akt/mTOR C2通路、Raf-MEK-MAPK通路和Src-FAK通路，促進(jìn)缺血心肌恢復(fù)[45]。

研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能特異性地與其相應(yīng)受體VEGFR結(jié)合并刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)側(cè)支血管的形成，Rg1增加心肌組織VEGF、VEGFR、p-Akt以及NO的表達(dá)，因此Rg1通過(guò)VEGF-VEGFR-Akt-NO途徑促進(jìn)大鼠急性缺血心肌血管再生[46]。王永剛等[47]也發(fā)現(xiàn)了Rg1可上調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)，促進(jìn)大鼠缺血心肌冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的生成，動(dòng)員骨髓干細(xì)胞歸巢于缺血心肌，有效促進(jìn)微血管再生，促進(jìn)缺血心臟功能恢復(fù)。此外，魏英等[48]研究證明Rg1和Rb1等都具有血管生長(zhǎng)因子樣作用，Rg1可上調(diào)大鼠心肌梗死區(qū)的VEGF基因表達(dá)，Rb1參與改善急性心肌梗死所致的左室重構(gòu)，誘導(dǎo)血管新生，改善心肌血液供應(yīng)，減輕缺血損傷。

3.5 對(duì)炎癥因子的作用

引起心肌損傷的ROS激活Toll樣受體TLR的磷酸化信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)中NF-κB途徑，NF-κB信號(hào)通路的激活又進(jìn)一步觸發(fā)炎性因子的產(chǎn)生，損害心肌功能[49]。因此減少再灌注過(guò)程中的炎癥反應(yīng)對(duì)恢復(fù)心肌缺血損傷是有益的。

心肌缺血損傷引發(fā)心肌細(xì)胞分泌TNF-α，進(jìn)一步刺激釋放促炎細(xì)胞因子浸潤(rùn)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Rg3能顯著減少缺血再灌注大鼠左心室心肌的TNF-α和IL-1β，通過(guò)抗炎作用改善心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的心功能損害[50]。MA等[51]研究表明Rb3預(yù)處理可顯著抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1MCP-1、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9以及IL-6和TNF-α mRNA水平，減弱心肌缺血再灌注損傷。Chen等[52]發(fā)現(xiàn)Re可抑制巨噬細(xì)胞上脂多糖LPS與TLR4的結(jié)合，改善誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和eNOS之間的不平衡，防止NF-κB信號(hào)通路激活，減少炎癥因子的生成，保護(hù)小鼠心肌功能障礙（圖1）。

4 討論

人參皂苷對(duì)心肌缺血性疾病有顯著的治療作用，抗心肌缺血的機(jī)制主要包括對(duì)氧化損傷、鈣離子通道、多條信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及炎癥因子的影響。

目前人參皂苷在心肌缺血性疾病中的研究都采用建立細(xì)胞或動(dòng)物模型進(jìn)行分析探討，利用大鼠等作為研究對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析，而臨床研究鮮有報(bào)道，對(duì)臨床治療作用于人體的機(jī)制尚不明確；并且研究都集中于人參皂苷Rb1、Rg1、Rg3和Re等成分，對(duì)于其他有效成分研究較少，例如有研究表明人參皂苷Rg2對(duì)心肌缺血也有一定治療作用，但該類(lèi)研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較少，因此具有進(jìn)一步深入探討的價(jià)值。此外可以利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新技術(shù)探索人參皂苷治療心肌缺血性疾病可能的作用靶點(diǎn)與生物通路，為日后對(duì)人參的研究提供更多理論數(shù)據(jù)支持。

因此，對(duì)人參皂苷提高有效成分含量、進(jìn)行體內(nèi)轉(zhuǎn)化以及臨床運(yùn)用還需進(jìn)行深入研究，準(zhǔn)確闡明其作用機(jī)制，探討其臨床不良反應(yīng)等，以期進(jìn)一步開(kāi)發(fā)人參的新型活性制劑，為臨床治療心血管疾病提供候選藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] Bai L， Gao J， Wei F， et al. Therapeutic potential of ginsenosides as an adjuvant treatment for diabetes[J]. Front Pharmacol， 2018， 9： 423.

[2] Sun Y， Liu Y， Chen K. Roles and mechanisms of ginsenoside in cardiovascular diseases： progress and perspectives[J]. Sci China Life Sci， 2016， 59（3）： 292-298.

[3] 孫立偉， 李香艷， 趙大慶. 人參“大補(bǔ)元?dú)狻敝嗅t(yī)及生物學(xué)內(nèi)涵研究[J]. 世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2016， 18（11）： 1969-1974.

[4] Kim JH. Pharmacological and medical applications of Panax ginseng and ginsenosides： a review for use in cardiovascular diseases[J]. J Ginseng Res， 2018， 42（3）： 264-269.

[5] Rajabian A， Rameshrad M， Hosseinzadeh H. Therapeutic potential of Panax ginseng and its constituents， ginsenosides and gintonin， in neurological and neurodegenerative disorders： a patent review[J]. Expert Opin Ther Pat， 2019， 29（1）： 55-72.

[6] Jung J， Lee NK， Paik HD. Bioconversion， health benefits， and application of ginseng and red ginseng in dairy products[J]. Food Sci Biotechnol， 2017， 26（5）： 1155-1168.

[7] Mohanan P， Subramaniyam S， Mathiyalagan R， et al. Molecular signaling of ginsenosides Rb1， Rg1， and Rg3 and their mode of actions[J]. J Ginseng Res， 2018， 42（2）： 123-132.

[8] Nakhjavani M， Hardingham JE， Palethorpe HM， et al. Ginsenoside Rg3： potential molecular targets and therapeutic indication in metastatic breast cancer[J]. Medicines （Basel）， 2019， 6（1）： 17.

[9] Ni XJ， Xu ZQ， Jin H， et al. Ginsenoside Rg1 protects human renal tubular epithelial cells from lipopolysaccharide-induced apoptosis and inflammation damage[J]. Braz J Med Biol Res， 2017， 51（2）： e6611.

[10] Gan XT， Karmazyn M. Cardioprotection by Ginseng： experimental and clinical evidence and underlying mechanisms[J]. Can J Physiol Pharmacol， 2018， 96（9）： 859-868.

[11] Yu S， Zhou X， Li F， et al. Microbial transformation of ginsenoside Rb1， Re and Rg1 and its contribution to the improved anti-inflammatory activity of ginseng[J]. Sci Rep， 2017， 7（1）： 138.

[12] Zheng MM， Xu FX， Li YJ， et al. Study on transformation of ginsenosides in different methods[J/OL]. Biomed Res Int， 2017， 2017： 8601027. doi：10.1155/2017/8601027.

[13] Quan LH， Wang C， Jin Y， et al. Isolation and characterization of novel ginsenoside hydrolyzing glycosidase from Microbacterium esteraromaticum that transforms ginsenoside Rb2 to rare ginsenoside 20（S）-Rg3[J]. Antonie Van Leeuwenhoek， 2013， 104（1）： 129-137.

[14] Kim MJ， Upadhyaya J， Yoon MS， et al. Highly regioselective biotransformation of ginsenoside Rb2 into compound Y and compound K by β-glycosidase purified from Armillaria mellea mycelia[J]. J Ginseng Res， 2018， 42（4）： 504-511.

[15] Han X， Li M， Zhao Z， et al. Mechanisms underlying the cardio-protection of total ginsenosides against myocardial ischemia in rats in vivo and in vitro： possible involvement of L-type Ca2+ channels， contractility and Ca2+ homeostasis[J]. J Pharmacol Sci， 2019， 139（3）： 240-248.

[16] Lee S， Lee MS， Kim CT， et al. Ginsenoside Rg3 reduces lipid accumulation with AMP-activated protein kinase （AMPK） activation in HepG2 cells[J]. Int J Mol Sci， 2012， 13（5）： 5729-5739.

[17] Haybar H， Khodadi E， Shahrabi S， et al. Wnt/β-catenin in ischemic myocardium： interactions and signaling pathways as a therapeutic target[J]. Heart Fail Rev， 2019， 24（3）： 411-419.

[18] Jiang L， Zeng H， Ni L， et al. HIF-1α preconditioning potentiates antioxidant activity in ischemic injury： the role of sequential administration of dihydrotanshinone I and protocatechuic aldehyde in cardioprotection[J]. Antioxid Redox Signal， 2019， 31（3）： 227-242.

[19] 馬偉國(guó). 中醫(yī)胸痹的病因病機(jī)探討[J]. 云南中醫(yī)中藥雜志， 2012， 33（6）： 16-17.

[20] 劉文全. 淺析中醫(yī)對(duì)心肌缺血的辯證療法[J/OL]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志， 2016， 4（35）： 13.

[21] 吳金桂， 莫雪妮， 李偉茜， 等. 四逆湯對(duì)心肌缺血保護(hù)作用機(jī)制探析[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥， 2018， 14（10）： 88-91.

[22] 許曉梅. 血府逐瘀湯治療冠心病心肌缺血患者的臨床觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育， 2017， 15（16）： 98-100.

[23] 崔潔， 于遠(yuǎn)望. 生脈散防治心血管疾病的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中醫(yī)藥， 2018， 38（3）： 78-81.

[24] Kim JH. Cardiovascular diseases and panax ginseng： a review on molecular mechanisms and medical applications[J]. J Ginseng Res， 2012， 36（1）： 16-26.

[25] Li L， Pan CS， Yan L， et al. Ginsenoside Rg1 ameliorates rat myocardial ischemia-reperfusion injury by modulating energy metabolism pathways[J]. Front Physiol， 2018， 9： 78.

[26] Lim KH， Lim DJ， Kim JH. Ginsenoside-Re ameliorates ischemia and reperfusion injury in the heart： a hemodynamics approach[J]. J Ginseng Res， 2013， 37（3）： 283-292.

[27] Liu X， Jiang Y， Yu X， et al. Ginsenoside-Rb3 protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury via the inhibition of apoptosis in rats[J]. Exp Ther Med， 2014， 8（6）： 1751-1756.

[28] Dong G， Chen T， Ren X， et al. Rg1 prevents myocardial hypoxia/reoxygenation injury by regulating mitochondrial dynamics imbalance via modulation of glutamate dehydrogenase and mitofusin 2[J]. Mitochondrion， 2016， 26： 7-18.

[29] Gai Y， Ma Z， Yu X， et al. Effect of ginsenoside Rh1 on myocardial injury and heart function in isoproterenol-induced cardiotoxicity in rats[J]. Toxicol Mech Methods， 2012， 22（8）： 584-591.

[30] Zhou JS， Wang JF， He BR， et al. Ginsenoside Rd attenuates mitochondrial permeability transition and cytochrome C release in isolated spinal cord mitochondria： involvement of kinase-mediated pathways[J]. Int J Mol Sci， 2014， 15（6）： 9859-9877.

[31] Kwan CY， Kwan TK. Effects of Panax notoginseng saponins on vascular endothelial cells in vitro[J]. Acta Pharmacol Sin， 2000， 21（12）： 1101-1105.

[32] Li YH， Li YY， Fan GW， et al. Cardioprotection of ginsenoside Rb1 against ischemia/reperfusion injury is associated with mitochondrial permeability transition pore opening inhibition[J/OL]. Chin J Integr Med， 2016. doi：10.1007/ s11655-015-2433-6.

[33] Kwon HW. Inhibitory effect of 20（S）-ginsenoside Rg3 on human platelet aggregation and intracellular Ca2+ levels via cyclic adenosine monophosphate dependent manner[J]. Prev Nutr Food Sci， 2018， 23（4）： 317-325.

[34] Pang LZ， Ju AC， Zheng XJ， et al. YiQiFuMai Powder Injection attenuates coronary artery ligation-induced myocardial remodeling and heart failure through modulating MAPKs signaling pathway[J]. J Ethnopharmacol， 2017， 202： 67-77.

[35] Li G， Qian W， Zhao C. Analyzing the anti-ischemia–reperfusion injury effects of ginsenoside Rb1 mediated through the inhibition of p38 MAPK[J]. Can J Physiol Pharmacol， 2016， 94（1）： 97-103.

[36] Yin H， Liu Z， Li F， et al. Ginsenoside-Rg1 enhances angiogenesis and ameliorates ventricular remodeling in a rat model of myocardial infarction[J]. J Mol Med （Berl）， 2011， 89（4）： 363-375.

[37] Zhang YJ， Zhang XL， Li MH， et al. The ginsenoside Rg1 prevents transverse aortic constriction–induced left ventricular hypertrophy and cardiac dysfunction by inhibiting fibrosis and enhancing angiogenesis[J]. J Cardiovasc Pharmacol， 2013， 62（1）： 50-57.

[38] Kim JH. Pharmacological and medical applications of Panax ginseng and Q2 ginsenosides： a review for use in cardiovascular diseases[J]. J Ginseng Res， 2018， 42（3）： 264-269.

[39] Wu Y， Xia ZY， Dou J， et al. Protective effect of ginsenoside Rb1 against myocardial ischemia/reperfusion injury in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Mol Biol Rep， 2011， 38（7）： 4327-4335.

[40] Chen X， Wang R， Chen W， et al. Decoy receptor-3 regulates inflammation and apoptosis via PI3K/AKT signaling pathway in coronary heart disease[J]. Exp Ther Med， 2019， 17（4）： 2614-2622.

[41] Chen X， Wang R， Chen W， et al. Total ginsenosides increase coronary perfusion flow in isolated rat hearts through activation of PI3K/Akt-eNOS signaling[J]. Phytomedicine， 2010， 17（13）： 1006-1015.

[42] Wang Y， Hu Z， Sun B， et al. Ginsenoside Rg3 attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury via Akt/endothelial nitric oxide synthase signaling and the B-cell lymphoma/ B-cell lymphoma-associated X protein pathway[J]. Mol Med Rep， 2015， 11（6）： 4518-4524.

[43] Tsutsumi YM， Tsutsumi R， Mawatari K， et al. Compound K， a metabolite of ginsenosides， induces cardiac protection mediated nitric oxide via Akt/PI3K pathway[J]. Life Sci， 2011， 88（15/16）： 725-729.

[44] Kang JI， Choi Y， Cui CH， et al. Pro-angiogenic ginsenosides F1 and Rh1 inhibit vascular leakage by modulating NR4A1[J]. Sci Rep， 2019， 9（1）： 4502.

[45] Guo D， Murdoch CE， Liu T， et al. Therapeutic angiogenesis of Chinese herbal medicines in ischemic heart disease： a review[J/OL]. Front Pharmacol， 2018， 9： 428. doi： 10.1155/2018/3725962.

[46] 張慶勇， 陳燕萍， 劉芬， 等. 人參皂苷Rg1對(duì)大鼠急性缺血心肌血管再生的促進(jìn)作用[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013， 35（1）： 42-45.

[47] 王永剛， 鐘偉， 于遠(yuǎn)望， 等. 人參與丹參配伍對(duì)心肌缺血再灌注模型大鼠抗氧化和血管內(nèi)皮細(xì)胞因子的影響[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2013， 8（7）： 669-671.

[48] 魏英， 余麗梅， 王鈺瑩， 等. 人參總皂苷促進(jìn)血管新生改善急性心肌梗死大鼠心功能[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)， 2016， 32（4）： 559-564.

[49] Gan J， Qian W， Lin S. Umbelliferone alleviates myocardial ischemia： the role of inflammation and apoptosis[J]. Inflammation， 2018， 41（2）： 464-473.

[50] Zhang LP， Jiang YC， Yu XF， et al. Ginsenoside Rg3 improves cardiac function after myocardial ischemia/reperfusion via attenuating apoptosis and inflammation[J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2016， 2016： 6967853. doi：10.1155/2016/6967853.

[51] Ma L， Liu H， Xie Z， et al. Ginsenoside Rb3 protects cardiomyocytes against ischemia-reperfusion injury via the inhibition of jnk-mediated nf-κb pathway： a mouse cardiomyocyte model[J/OL]. PLoS One， 2014， 9（8）： e103628. doi：10.1371/journal.pone.0103628.

[52] Chen RC， Wang J， Yang L， et al. Protective effects of ginsenoside Re on lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice[J]. Food Funct， 2016， 7（5）： 2278-2287.