劉向陽，李愛華，唐良秋

受環(huán)境變化、不良飲食習(xí)慣及社會壓力增加等影響，近年來我國冠心?。╟oronary heart disease，CHD）等慢性疾病的發(fā)病率逐年上升。缺血性心血管疾病患者易并發(fā)外周動脈疾病，而踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）可篩查無癥狀的下肢動脈狹窄［1］，預(yù)測冠狀動脈左前降支狹窄［2］。心率變異性（heart rate variability，HRV）是判斷心臟自主神經(jīng)功能的定量指標(biāo)，研究表明，HRV正常的人群CHD發(fā)生風(fēng)險較低［3］，而HRV降低與CHD的進(jìn)展有關(guān)［4］。近年研究表明，一種特異性新型血管炎性標(biāo)志物—脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）升高會加快冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展，并可預(yù)測CHD患者冠狀動脈狹窄程度［5］，也可判斷CHD患者預(yù)后［6-8］。郭攸勝等［9］研究發(fā)現(xiàn)，ABI、Lp-PLA2與CHD有關(guān)，但其未評價前兩者間的關(guān)系。張偉偉［10］發(fā)現(xiàn)，長程HRV與Lp-PLA2、冠狀動脈病變有關(guān)，但其未明確Lp-PLA2對HRV的預(yù)測價值。本研究旨在分析Lp-PLA2與CHD患者ABI、HRV的相關(guān)性，并分析Lp-PLA2對CHD患者ABI及HRV異常的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年4月—2019年1月汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科確診的非CHD患者292例作為A組，均經(jīng)冠狀動脈造影或心臟CT血管造影檢查證實冠狀動脈內(nèi)徑狹窄率＜50%；選取同期確診為CHD的患者389例作為B組，均經(jīng)冠狀動脈造影或心臟CT血管造影檢查證實冠狀動脈內(nèi)徑狹窄率≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞80歲；（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（3）伴有嚴(yán)重焦慮者；（4）合并急慢性感染、惡性腫瘤及嚴(yán)重動脈中層鈣化者；（5）合并鎖骨下動脈狹窄或閉塞、遠(yuǎn)端腹主動脈或髂總動脈狹窄或閉塞、外周靜脈血栓或肢體缺失者。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集所有患者一般資料，包括年齡、高血壓病史、2型糖尿病病史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等。

1.2.2 實驗室檢查指標(biāo) 記錄所有患者同型半胱氨酸（Hcy）、Lp-PLA2、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血脂指標(biāo){包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔LP（a）〕、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）}。

1.2.3 ABI 采用科林公司生產(chǎn)的VP-1000全自動動脈硬化測量儀檢測所有患者踝部血壓和上臂血壓并計算左、右ABI，取兩者最低值。

1.2.4 HRV 采用美林公司生產(chǎn)的三通道固態(tài)式DCG監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測所有患者24 h動態(tài)心電圖后做時域分析，取全部竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）作為HRV的衡量指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson偏相關(guān)性分析及多元線性回歸分析，α入=0.05，α出=0.10；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以評價Lp-PLA2預(yù)測ABI、HRV異常的診斷價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、實驗室檢查指標(biāo)及ABI、SDNN比較 兩組患者高血壓病史、BMI、TG、ApoB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者年齡、有2型糖尿病病史者所占比例、Hcy、Lp-PLA2、HbA1c、hs-CRP、Lp（a） 高 于 A 組，TC、ApoA、HDL-C、LDL-C、ABI及SDNN低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表 1）。

2.2 ABI與一般資料、實驗室檢查指標(biāo)及SDNN的相關(guān)性及多元線性回歸分析 Lp-PLA2未進(jìn)入多元線性回歸方程。Pearson偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，ABI與CHD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.147，P＜0.01，見圖1），與Hcy呈負(fù)相關(guān)（r=-0.082，P=0.045，見圖2），與BMI呈正相關(guān)（r=0.119，P=0.004，見圖3），與SDNN呈正相關(guān)（r=0.157，P＜0.01，見圖4）。以ABI（y）為因變量，以 CHD（X1）、Hcy（X2）、BMI（X3）、SDNN（X4）為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析（回歸方程為y=0.958-0.173X1-0.081X2+0.102X3+0.179X4），結(jié)果顯示，ABI與CHD、Hcy呈負(fù)相關(guān)，與BMI及SDNN呈正相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

圖1 ABI與CHD相關(guān)性的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlation between ABI and CHD

表1 兩組患者一般資料、實驗室檢查指標(biāo)及ABI、SDNN比較Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results，ABI and SDNN between the two groups

2.3 SDNN與一般資料、實驗室檢查指標(biāo)及ABI相關(guān)性及多元線性回歸分析 Pearson偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，SDNN與Lp-PLA2呈負(fù)相關(guān)（r=-0.098，P=0.017，見圖 5），與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)（r=-0.123，a=0.003，見 圖6）。 以SDNN為 因 變量（y）， 以Lp-PLA2（X1）、hs-CRP（X2）、ABI（X3）為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析（回歸方程為y=83.202-0.122X1-0.151X2+0.159X3），結(jié)果顯示，SDNN與CHD患者LP-PLA2、hs-CRP負(fù)相關(guān)，與ABI呈正相關(guān)（P＜0.05，見表3）。

圖2 ABI與CHD患者Hcy相關(guān)性的散點圖Figure 2 Scatter plot for correlation between ABI and Hcy in patients with CHD

圖3 ABI與CHD患者BMI相關(guān)性的散點圖Figure 3 Scatter plot for correlation between ABI and BMI in patients with CHD

圖4 ABI與CAD患者SDNN相關(guān)性的散點圖Figure 4 Scatter plot for correlation between ABI and SDNN in patients with CHD

圖5 SDNN與CHD患者LP-PLA2相關(guān)性的散點圖Figure 5 Scatter plot for correlation between SDNN and LP-PLA2 in patients with CHD

表2 ABI與CHD、BMI、Hcy、SDNN的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis on correlations of ABI with CHD，BMI，Hcy and SDNN

表3 SDNN與CHD患者Lp-PLA2、hs-CPR及ABI的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis on correlations of SDNN with Lp-PLA2，hs-CPR and ABI in patients with CHD

2.4 預(yù)測價值 ROC曲線顯示，Lp-PLA2預(yù)測CHD患者ABI異常的曲線下面積（AUC）為0.583〔95%CI（0.480，0.687）〕，靈敏度為0.84、特異度為0.38，見圖7。Lp-PLA2預(yù)測CHD患者SDNN異常的AUC為0.656〔95%CI（0.600，0.712）〕，靈敏度為0.76，特異度為0.48，見圖8。

圖6 SDNN與CHD患者h(yuǎn)s-CRP相關(guān)性的散點圖Figure 6 Scatter plot for correlation between SDNN and hs-CRP in patients with CHD

圖7 Lp-PLA2對CHD患者ABI異常預(yù)測價值的ROC曲線Figure 7 ROC curve for Lp-PLA2 in predicting ABI abnormity in patients with CHD

圖8 Lp-PLA2對CHD患者SDNN異常預(yù)測價值的ROC曲線Figure 8 ROC curve for Lp-PLA2 in predicting SDNN abnormity in patients with CHD

3 討論

研究表明，慢性炎性反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中扮演著重要角色［11］，因此相關(guān)研究人員試圖采用一系列炎性標(biāo)志物來預(yù)測冠狀動脈病變的發(fā)生發(fā)展。大量臨床研究證實，Lp-PLA2是診斷CHD的新型炎性標(biāo)志物［12-14］，且其與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)［15］，可預(yù)測冠狀動脈狹窄程度［16］。Lp-PLA2主要由動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞分泌，可促使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞［14］，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，誘發(fā)心絞痛甚至急性冠脈綜合征。ABI可用于下肢外周動脈疾病的篩查［1，17］及預(yù)測冠狀動脈狹窄［2］。HRV降低與CHD患者心力衰竭［18］、惡性心律失常［19］及冠狀動脈狹窄程度［20-21］呈正相關(guān)。因此理論上Lp-PLA2與CHD患者ABI、HRV相關(guān)。

CHD的常見危險因素主要包括年齡、Hcy、糖代謝異常、脂代謝異常（包括TC、LDL-C升高，ApoA、HDL-C降低等）、炎性反應(yīng)等，且CHD患者易出現(xiàn)ABI及HRV降低。本研究結(jié)果顯示，B組患者年齡、Hcy、HbA1c、Lp（a）、hs-CRP、Lp-PLA2 高于 A 組，ApoA、HDL-C、ABI、SDNN及 TC、LDL-C等低于A組，筆者推測這可能與確診的患者多在口服他汀類藥物有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，Lp-PLA2與CHD患者SDNN呈負(fù)相關(guān)，并對CHD患者SDNN異常有一定預(yù)測價值，分析其機制可能為：冠狀動脈粥樣硬化斑塊越多，巨噬細(xì)胞分泌的Lp-PLA2越多，冠狀動脈狹窄越嚴(yán)重，易引發(fā)心肌缺血缺氧，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能失常，進(jìn)而造成HRV降低。多項研究表明，Lp-PLA2與冠狀動脈狹窄相關(guān)［7-9］，而冠狀動脈狹窄與ABI相關(guān)［2］，因此理論上Lp-PLA2與CHD患者ABI應(yīng)有一定關(guān)系，但本研究結(jié)果顯示，Lp-PLA2與CHD患者ABI無關(guān)，可能原因如下：（1）Lp-PLA2是炎性指標(biāo)，其在穩(wěn)定型心絞痛及急性冠脈綜合征患者中的分泌水平不一，而本研究對象未細(xì)分為穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征；（2）本研究樣本量較??；（3）Lp-PLA2具有血管特異性，在不同血管內(nèi)環(huán)境下的分泌機制不同；（4）Lp-PLA2由不同細(xì)胞分泌［22］。

綜上所述，CHD患者Lp-PLA2升高，ABI、HRV降低；Lp-PLA2與CHD患者HRV呈負(fù)相關(guān)且對HRV異常有一定預(yù)測價值，但其與CHD患者ABI無關(guān)，而ABI與CHD患者HRV呈正相關(guān)；今后需將CHD患者細(xì)分為穩(wěn)定型心絞痛與急性冠脈綜合征，擴大樣本量并通過建立動物模型驗證Lp-PLA2的血管或細(xì)胞特異性，進(jìn)而驗證Lp-PLA2與ABI的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：劉向陽、唐良秋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；劉向陽、李愛華進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；劉向陽進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；唐良秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。