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        卒中合并急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展

        2020-12-27 06:56:24劉瀟王雷
        實(shí)用心腦肺血管病雜志 2020年3期
        關(guān)鍵詞:研究

        劉瀟,王雷

        心腦血管疾病具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高等特點(diǎn),已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。雖然近年來(lái)院前急救、介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植、心血管藥物治療等方法的普及及應(yīng)用使急性冠脈綜合征(ACS)患者預(yù)后明顯改善,但其造成的不良結(jié)局依然令人望而生畏。卒中可造成永久性神經(jīng)損傷,在急性期如果不及時(shí)診斷和治療可引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥,甚至死亡。缺血性卒中是心臟病的常見(jiàn)并發(fā)癥,亦是心臟病患者早期臨床惡化和死亡的主要原因。心、腦血管疾病存在多種相同危險(xiǎn)因素,因此兩病共存的患者眾多。大量臨床研究已證實(shí),急性腦卒中合并ACS患者預(yù)后極差,病死率高[2-4];2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)更新的心臟病和卒中統(tǒng)計(jì)報(bào)告已正式將卒中納入到心血管疾病的危險(xiǎn)因素中[5]。本文主要綜述了卒中合并ACS的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制及治療,以期為提高臨床卒中合并ACS診治水平提供參考。

        1 卒中及ACS的定義

        1.1 卒中 卒中又稱“中風(fēng)”“腦血管意外(cerebralvascular accident,CVA)”,指腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起的腦組織損傷,可分為出血性卒中、缺血性卒中。出血性卒中占所有卒中的30%~40%,可進(jìn)一步分為腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。缺血性卒中占所有卒中的60%~70%[6],根據(jù)TOAST病因分型可分為大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動(dòng)脈閉塞型或腔隙型(SAA)、其他明確病因型(SOE)及不明原因型(SUE)5種。

        1.2 ACS ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛,繼發(fā)斑塊表面血栓形成和/或遠(yuǎn)端血栓栓塞而造成完全或不完全的心肌缺血為特征的一組疾病,是臨床心血管危重癥,也是導(dǎo)致患者死亡主要的原因。根據(jù)心電圖表現(xiàn),ACS可分為ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)和非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)[7-8]。

        2 流行病學(xué)

        最新流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,心腦血管疾病位居全球因病死亡患者死亡原因首位,其中卒中年齡標(biāo)化發(fā)病率超過(guò)336/10萬(wàn),位列全球第一[9]?!?016中國(guó)心血管病報(bào)告》顯示,我國(guó)心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億,其中高血壓2.7億,卒中1 300萬(wàn),冠心病1 100萬(wàn)。近期由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心與美國(guó)華盛頓大學(xué)合作完成的最新中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示,1990—2017年中國(guó)34個(gè)省級(jí)行政區(qū)中卒中、缺血性心臟病位居居民因病死亡原因的前兩位,且經(jīng)年齡校正的缺血性心臟病病死率增加了20.6%[10]。

        2013年一項(xiàng)針對(duì)60萬(wàn)人的大規(guī)模的具有全國(guó)代表性的腦血管病橫斷面抽樣調(diào)查結(jié)果顯示,缺血性卒中占全部卒中的69.6%,而腦出血占23.8%、蛛網(wǎng)膜下腔出血占4.4%[11]。有研究結(jié)果顯示,美國(guó)每年約有61萬(wàn)人首發(fā)卒中,其中缺血性卒中占87%、腦出血占10%、蛛網(wǎng)膜下腔出血占3%[12]。中國(guó)與美國(guó)的卒中亞型存在明顯差異,中國(guó)腦出血患者比例遠(yuǎn)高于美國(guó),可能與我國(guó)目前高血壓患者的血壓控制水平有關(guān)[11]。

        大多數(shù)卒中患者的死亡原因可直接歸于初始的神經(jīng)損傷,但有2%~6%患者在卒中后的3個(gè)月內(nèi)死于心臟疾病,而卒中急性期后心臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)雖有所下降,但仍高于年齡匹配的對(duì)照組[2]。國(guó)外研究表明,約4%的急性缺血性卒中患者在卒中后3個(gè)月內(nèi)死于心肌梗死,19%的患者發(fā)生遠(yuǎn)期心臟事件[13]。RINCON等[14]在多種族城市人群中對(duì)卒中發(fā)病率、危險(xiǎn)因素和預(yù)后進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),655例首次缺血性卒中患者在4年隨訪期間有44%死于心臟疾病,其中致命性心肌梗死占39%。GONGORA-RIVERA等[15]研究發(fā)現(xiàn),心肌梗死是卒中患者最常見(jiàn)的死亡原因,該研究將心肌梗死定義為最大直徑1 cm的局灶性急性壞死或替代性纖維化區(qū)域,無(wú)論是否有癥狀或無(wú)癥狀,研究者通過(guò)對(duì)803例神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn),341例卒中患者中有40.8%合并心肌梗死,462例其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中有12.8%合并心肌梗死,結(jié)合臨床病史后發(fā)現(xiàn)2/3心肌梗死患者臨床癥狀隱匿,其原因或是由于許多卒中患者存在神經(jīng)相關(guān)并發(fā)癥,如意識(shí)、言語(yǔ)的混亂甚至障礙,臨床癥狀不典型和實(shí)驗(yàn)室因素等,但真正原因至今未明確。由于國(guó)外缺血性卒中占卒中患者的絕大部分,因此關(guān)于卒中后急性冠脈綜合征(ACS)的相關(guān)研究對(duì)象大部分選擇了缺血性卒中患者,GATTRINGER等[3]發(fā)現(xiàn)卒中后心肌梗死發(fā)生的系統(tǒng)數(shù)據(jù)為0.3%。 目前,我國(guó)還未見(jiàn)關(guān)于出血性卒中后ACS相關(guān)的臨床研究。

        3 危險(xiǎn)因素

        腦血管疾病與冠心病有著許多類似的危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病、吸煙等,尤其是大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中。許多危險(xiǎn)因素均有很大的遺傳性,通過(guò)對(duì)缺血性卒中和冠心病患者血樣進(jìn)行全基因組分析發(fā)現(xiàn),卒中的遺傳風(fēng)險(xiǎn)與冠心病存在實(shí)質(zhì)性重疊,特別是LAA,具體位點(diǎn)包括:chr12q24/SH2B3(P=1.62×10-7)、ABO(P=2.6×10-4)、HDAC9(P=2.32×10-12)、9p21(P=3.70×10-6)、RAI1-PEMTRASD1(P=2.69×10-5)、EDNRA(P= 7.29×10-4) 和CYP17A1-CNNM2-NT5C2(P=4.9×10-4)等[16]。SIMONS 等[17]研究發(fā)現(xiàn),卒中與冠心病的相關(guān)危險(xiǎn)因素如男性、吸煙、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇、身體殘疾等有關(guān)。近期一項(xiàng)研究顯示,與冠心病的感知風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的因素是膽固醇水平升高、冠心病家族史、不健康飲食習(xí)慣和缺乏體力活動(dòng),根據(jù)Wald標(biāo)準(zhǔn),對(duì)ACS影響最大的危險(xiǎn)因素是吸煙和高膽固醇血癥;對(duì)于卒中影響最大的危險(xiǎn)因素是焦慮和心血管疾病家族史(P均<0.01)[18]。INTERSTROKE研究顯示,自我報(bào)告的高血壓病史是卒中最明顯的危險(xiǎn)因素[19]。目前,關(guān)于卒中后心血管事件的研究較少,但已有研究表明,糖尿病、周圍血管疾病、心律失常和腎功能不全是卒中后心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

        4 病理機(jī)制

        目前,卒中合并ACS的病理生理機(jī)制尚不清楚,有研究表明,卒中合并ACS與基礎(chǔ)缺血性心臟病和/或卒中后神經(jīng)調(diào)節(jié)致心肌損傷有關(guān),其中關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化、島葉梗死的研究較多[21]。

        4.1 動(dòng)脈粥樣硬化 在我國(guó),LAA腦梗死是最主要的腦梗死類型,其約占所有腦梗死的50%[22-23]。冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化與腦血管動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。一項(xiàng)尸檢病例系統(tǒng)研究通過(guò)對(duì)人體血管的大量解剖證實(shí),動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)普遍的過(guò)程,冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈狹窄病變的數(shù)量和程度密切相關(guān)[24]。大量臨床研究也證實(shí),冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和頸動(dòng)脈疾病的自然病史是緊密交織的[25-26]。

        一項(xiàng)關(guān)于腦梗死患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患病率的研究結(jié)果顯示,非致命性腦梗死且無(wú)已知冠心病患者即使無(wú)系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化,隱匿/無(wú)癥狀冠狀動(dòng)脈疾病的負(fù)擔(dān)也很高,且有頸動(dòng)脈和/或股動(dòng)脈斑塊跡象的患者患病率更高:該研究納入了405例經(jīng)神經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為急性非致命性腦梗死患者,其中315例無(wú)已知冠心病患者在卒中發(fā)作平均8 d后接受了頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、降主動(dòng)脈超聲檢查及冠狀動(dòng)脈造影檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn),冠狀動(dòng)脈斑塊、冠狀動(dòng)脈狹窄>50%的患病率分別為62%、26%[27],這與先前的一項(xiàng)關(guān)于致命性卒中且無(wú)已知冠心病患者的尸檢結(jié)果一致,即冠狀動(dòng)脈斑塊、冠狀動(dòng)脈狹窄>50%的患病率分別為70%、29%[15];此外,該研究超聲檢查結(jié)果還顯示,當(dāng)任意兩個(gè)區(qū)域均存在斑塊時(shí),冠狀動(dòng)脈斑塊、冠狀動(dòng)脈狹窄>50%的患病率明顯增加,而當(dāng)對(duì)年齡和性別調(diào)整后其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為分別為 84% 和 45%[27]。

        動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈內(nèi)膜炎性反應(yīng)性疾病,心肌梗死患者炎性遞質(zhì)增加,血液中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPCs)增加,導(dǎo)致脾臟組織中干細(xì)胞因子(SCF)的mRNA增加并進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素1I(IL-1I)等炎性因子增加[20]。近期一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),主要急性缺血事件后免疫細(xì)胞的增加會(huì)加重原先存在的慢性炎癥,即卒中會(huì)加速全身尤其是心臟血管的粥樣硬化速度,但其引發(fā)先天免疫細(xì)胞活動(dòng)的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[26]。此外,卒中還會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡和交感神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度,即卒中后全身應(yīng)激反應(yīng)可使心血管系統(tǒng)自主調(diào)節(jié)的腦區(qū)激活并促使交感神經(jīng)活性增強(qiáng),兒茶酚胺釋放過(guò)多,隨后鈣離子通道過(guò)度激活,肌節(jié)過(guò)度收縮,而過(guò)量?jī)翰璺影繁┞哆€可引起冠狀動(dòng)脈收縮,進(jìn)而誘發(fā)ACS,且在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)上述情況下病變常在心臟內(nèi)神經(jīng)附近[28]。據(jù)統(tǒng)計(jì),70%以上的急性腦血管疾病患者近遠(yuǎn)期會(huì)發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥(如活動(dòng)受限、壓瘡、骨科并發(fā)癥、營(yíng)養(yǎng)不良、肺炎、深靜脈血栓形成、肺栓塞等),以及卒中后抑郁等心理狀態(tài)改變,并均會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致炎性遞質(zhì)增多、二重應(yīng)激反應(yīng)、自主神經(jīng)失衡和交感神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度、血流動(dòng)力學(xué)改變等,最終使基礎(chǔ)存在大動(dòng)脈粥樣硬化的患者再次發(fā)生急性心腦血管事件,其原因可能是急性血栓形成,也可能是由于神經(jīng)心源性(如血壓或心率變異性而無(wú)血栓性冠狀動(dòng)脈阻塞)引起的冠狀動(dòng)脈灌注不足所致[29]。

        4.2 島葉梗死 島葉呈倒金字塔形,位于腦外側(cè)裂深部。大腦中動(dòng)脈發(fā)出島葉動(dòng)脈供應(yīng)島葉皮質(zhì),且是其唯一血供。近期一項(xiàng)對(duì)人腦成像研究的薈萃分析結(jié)果顯示,島葉處進(jìn)行生理和心理應(yīng)激源持續(xù)激活的大腦區(qū)域[30]。越來(lái)越多的研究表明,卒中患者出現(xiàn)的心率和血壓異常、心電圖改變、心肌損傷及心律失常、猝死等多見(jiàn)于島葉損傷患者,提示島葉損傷在自主神經(jīng)功能異常中有關(guān)鍵作用[31]。

        目前研究認(rèn)為,島葉對(duì)心血管功能的調(diào)節(jié)是不對(duì)稱的,多項(xiàng)關(guān)于島葉偏側(cè)性的研究表明,右側(cè)島葉為交感神經(jīng)控制中樞,左側(cè)島葉為副交感神經(jīng)控制中樞[32-33]。由于副交感神經(jīng)主要支配竇房結(jié)和房室結(jié),交感神經(jīng)主要支配心室肌,因此,在理論上左側(cè)島葉梗死易引發(fā)快速室上性心律失常及緩慢性心律失常,而右側(cè)島葉梗死則易引發(fā)快速室性心律失常。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,通過(guò)不同部位的皮質(zhì)電刺激可確定控制心臟的皮質(zhì)部位:當(dāng)刺激大鼠左側(cè)島葉頭后部可引起心率加快,刺激左側(cè)島葉尾側(cè)則引起心動(dòng)過(guò)緩,而刺激大鼠左側(cè)島葉皮質(zhì)可引起心電圖改變和心律失常,甚至心搏停止,提示左側(cè)島葉梗死后不良心臟轉(zhuǎn)歸事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[34]。另有研究表明,與其他位置梗死相比,左側(cè)島葉梗死更易導(dǎo)致臨床不良心血管事件的發(fā)生,如惡性心律失常、心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭或猝死[35]。此外,島葉前扣帶回皮質(zhì)也是中樞自主神經(jīng)控制網(wǎng)絡(luò)的重要部位,但由于大腦前動(dòng)脈較大腦中動(dòng)脈的缺血性梗死少見(jiàn),因此前扣帶回皮質(zhì)損傷不易引起臨床關(guān)注[34]。

        臨床上大多患者在出現(xiàn)意識(shí)障礙、言語(yǔ)及活動(dòng)障礙、智力障礙等腦梗死典型癥狀后才會(huì)就診,也意味著責(zé)任血管可能是比較大的血管,而不僅是單獨(dú)的、小的島葉皮質(zhì)支梗死,因此單獨(dú)的島葉梗死較罕見(jiàn),而由于島葉梗死通常合并其他外側(cè)裂周圍腦組織(如顳葉、額葉、頂葉)的缺血壞死,因此島葉梗死的臨床表現(xiàn)并不能被很好地識(shí)別,其臨床研究也受到一定限制。

        5 治療

        在根據(jù)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、冠狀動(dòng)脈造影等診斷為ACS后[29],可行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)以改善患者的預(yù)后,尤其是急性心肌梗死(AMI)患者。一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)80例因急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)合并ACS行PCI患者與僅接受藥物治療患者進(jìn)行為期1年的隨訪發(fā)現(xiàn),主要終點(diǎn)事件間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔38%比50%,OR=1.70,95%CI(0.69,4.07),P=0.23〕; 行 PCI患者顱內(nèi)出血發(fā)生率低于僅接受藥物治療者〔5%比3%,OR=0.40,95%CI(0.04,5.60),P=0.46〕,提示急性缺血性卒中/TIA合并ACS行PCI患者的主要和次要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均未增加,PCI安全性較高[36]。還有研究表明,采用雙聯(lián)抗血小板治療的出血高風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮血栓抽吸和球囊擴(kuò)張[37]。

        關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療,有學(xué)者認(rèn)為,輕度卒中(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分<3分)或TIA患者早期進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療是安全的[38],但當(dāng)患者存在以下情況時(shí)需謹(jǐn)慎:(1)卒中24 h內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓;(2)涉及大腦中膜1/3以上區(qū)域的缺血性卒中;(3)在初始顱腦成像中已經(jīng)顯示出出血性轉(zhuǎn)化;(4)高齡;(5)影像學(xué)檢查結(jié)果顯示明顯的腦微血管病或腦微出血。由于目前尚無(wú)關(guān)于卒中合并ACS的治療指南,因此臨床醫(yī)師在進(jìn)行診治時(shí)應(yīng)根據(jù)患者年齡、性別、肝功能、肌酐清除率等基線特征、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和藥物療效的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)而充分權(quán)衡每位患者的血栓負(fù)荷與出血風(fēng)險(xiǎn),選擇相對(duì)安全的抗血小板治療方案,從而給患者帶來(lái)臨床凈獲益。

        6 小結(jié)與展望

        卒中合并ACS的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討,尤其是腦出血患者發(fā)生ACS的研究較鮮少,這種現(xiàn)狀造成了特殊的治療困境。目前,應(yīng)對(duì)既往有卒中病史的入院ACS患者予以足夠重視,盡量全面評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化程度,積極控制危險(xiǎn)因素以減少院內(nèi)和遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生。期待未來(lái)神經(jīng)內(nèi)科與心臟內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行跨學(xué)科交流,共同協(xié)作以完成更多關(guān)于此類患者臨床特征的研究,相應(yīng)預(yù)防及治療指南的制定等。

        作者貢獻(xiàn):劉瀟進(jìn)行資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文;王雷進(jìn)行審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

        本文無(wú)利益沖突。

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