張綠明，邱石，李芹，吳濤，杜繼臣

偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)血管功能紊亂性疾病，其好發(fā)于青春期且發(fā)病率較高，女性多于男性，可影響患者的工作和生活質(zhì)量。目前，偏頭痛發(fā)病機(jī)制的相關(guān)學(xué)說以三叉神經(jīng)血管學(xué)說占主導(dǎo)地位，即三叉神經(jīng)感覺C纖維釋放肽類物質(zhì)，其中降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）含量最高，其可導(dǎo)致神經(jīng)源性炎性反應(yīng)并引發(fā)頭痛。鹽酸氟桂利嗪屬于鈣離子拮抗劑，《中國(guó)偏頭痛防治指南》［1］建議將其作為偏頭痛預(yù)防性治療的A級(jí)推薦藥物，但具體作用機(jī)制尚未完全明確［2］。本研究旨在分析鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床療效及其對(duì)血漿CGRP水平的影響，以期從神經(jīng)肽角度闡述鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的效應(yīng)機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程≥1年；（2）年齡18～65歲，但發(fā)病年齡＜50歲；（3）能常規(guī)記錄頭痛日記。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）備孕、妊娠期及哺乳期婦女；（2）合并腎臟病、肝病及惡性腫瘤者；（3）對(duì)鹽酸氟桂利嗪過敏者；（4）參與其他臨床藥物試驗(yàn)者；（5）合并抑郁癥、錐體外系疾病者。

1.2 研究對(duì)象 選取2014年8月—2018年12月航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診及住院病房收治的偏頭痛患者45例，均符合國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)頭面部疼痛分類委員會(huì)制定的《偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)——國(guó)際頭痛分類第3版（beta）》［3］中的先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）、無先兆偏頭痛（migraine without aura，MO）診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)航天中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者被充分告知試驗(yàn)過程、獲益及風(fēng)險(xiǎn)后簽署知情同意書。

1.3 試驗(yàn)過程 記錄所有患者一般資料（包括性別、年齡及病程），并要求患者頭痛當(dāng)天或頭痛后1 d記錄頭痛日記；隨訪至第30天時(shí)根據(jù)隨訪日記將頭痛發(fā)作頻次≥3次/月的24例患者納入研究并開始給予鹽酸氟桂利嗪（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003）預(yù)防性治療，具體用法用量如下：5 mg/晚，連續(xù)治療30 d。24例患者中5例未能完成試驗(yàn)、1例因出現(xiàn)哮喘而退出試驗(yàn)，最終共18例患者完成試驗(yàn)。

1.4 觀察指標(biāo) （1）記錄18例患者用藥前及用藥30 d后頭痛發(fā)作情況，包括頭痛發(fā)作頻次、頭痛程度、視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Score，VAS）評(píng)分及頭痛持續(xù)時(shí)間，其中頭痛發(fā)作頻次根據(jù)頭痛日記計(jì)算；根據(jù)主訴疼痛程度分級(jí)（VRS）法將頭痛程度分為無疼痛、輕度頭痛（有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠無干擾）、中度頭痛（疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾）及重度頭痛（疼痛劇烈，不能忍受，需用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴(yán)重干擾并可伴有自主神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位）；采用VAS評(píng)估患者頭痛發(fā)作強(qiáng)度，由患者根據(jù)自我感受進(jìn)行劃線。（2）18例患者中僅8例患者檢測(cè)用藥前及用藥30 d后CGRP水平，具體方法如下：采集患者外周靜脈血4 ml，注入含7.5%乙二胺四乙酸二鈉30 μl和8-羥基喹啉40 μl的試管中，混勻，4 ℃ 3 000 r/min離心10 min（離心半徑17.4 cm），分離血漿并置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)，檢測(cè)前室溫下解凍并確保樣本均勻充分解凍，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血漿CGRP水平，試劑盒購(gòu)自北京福瑞潤(rùn)澤生物醫(yī)藥公司。（3）觀察18例患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組內(nèi)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 頭痛發(fā)作情況 18例患者中男7例，女11例；年齡21～74歲，平均年齡（40.1±15.1）歲；病程1～46年，平均病程（12.0±14.6）年。18例患者用藥前與用藥30 d后頭痛程度和頭痛持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥30 d后頭痛發(fā)作頻次和VAS評(píng)分低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 18例患者用藥前與用藥30 d后頭痛發(fā)作情況比較Table 1 Comparison of headache attack condition of the 18 enrolled patients before medication and 30 days after medication

2.2 血漿CGRP水平 8例患者用藥前血漿CGRP水平為16.07～212.93 ng/L，中位水平為17.06（9.06）ng/L；用藥30 d后血漿CGRP水平為0.78～195.09 ng/L，中位水平為12.68（12.23）ng/L。8例患者用藥30 d后血漿CGRP水平低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.31，P=0.04）。

2.3 不良反應(yīng) 18例患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

偏頭痛是臨床常見病，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的世界衛(wèi)生報(bào)告將常見疾病按健康壽命損失年（years lived with disability，YLD）進(jìn)行排序，偏頭痛位列前20位，且超過半數(shù)患者認(rèn)為偏頭痛對(duì)生活質(zhì)量的影響較大［4］。研究表明，偏頭痛發(fā)病率為14.7%，是全世界范圍內(nèi)十大致殘病種之一［5-6］，可給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［7］。目前，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制有血管學(xué)說、皮質(zhì)擴(kuò)散抑制學(xué)說和三叉神經(jīng)血管學(xué)說，其中以三叉神經(jīng)血管學(xué)說占主導(dǎo)地位：硬膜、顱血管壁上三叉神經(jīng)末梢受刺激可引起顱內(nèi)腦外血管擴(kuò)張，使環(huán)繞血管周圍的三叉神經(jīng)感覺C纖維釋放肽類物質(zhì)尤其是CGRP，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，引發(fā)頭痛。近年來通過調(diào)節(jié)CGRP活性或降低CGRP水平而探索偏頭痛的治療藥物已成為新的趨勢(shì)［8-9］。

偏頭痛治療主要包括急性期治療和預(yù)防性治療，目前有關(guān)預(yù)防性治療藥物的研究報(bào)道較少。據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，約38%的偏頭痛患者需進(jìn)行預(yù)防性治療，但僅有3%～13%的偏頭痛患者接受了預(yù)防性治療［10-11］。鹽酸氟桂利嗪為鈣離子拮抗劑，是目前我國(guó)偏頭痛患者的預(yù)防性治療藥物。邱恩超等［12］通過皮質(zhì)擴(kuò)布抑制制備偏頭痛大鼠模型，結(jié)果顯示，采用鹽酸氟桂利嗪治療后偏頭痛大鼠血CGRP水平低于治療前，并據(jù)此推測(cè)鹽酸氟桂利嗪的藥理機(jī)制可能為皮質(zhì)擴(kuò)布抑制后三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活被抑制，進(jìn)而導(dǎo)致CGRP水平降低并減少偏頭痛的發(fā)生。本研究為臨床研究，結(jié)果顯示，18例患者用藥前與用藥30 d后頭痛程度和頭痛持續(xù)時(shí)間間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，用藥30 d后頭痛發(fā)作頻次和VAS評(píng)分低于用藥前；8例患者用藥30 d后血漿CGRP水平低于用藥前，提示鹽酸氟桂利嗪可有效降低偏頭痛患者頭痛發(fā)作頻率、強(qiáng)度及血漿CGRP水平，并推測(cè)鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的機(jī)制可能與降低血漿CGRP水平有關(guān)，但本研究檢測(cè)到的血漿CGRP水平不符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)離散程度明顯，分析其原因可能為該指標(biāo)存在不穩(wěn)定性。此外，筆者在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，通過記錄頭痛日記可客觀、有效地記錄偏頭痛患者頭痛發(fā)作情況，并有助于開展偏頭痛相關(guān)研究。

綜上所述，鹽酸氟桂利嗪可有效降低偏頭痛患者頭痛發(fā)作頻率及強(qiáng)度，其機(jī)制可能與降低血漿CGRP水平有關(guān);但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，尚不能充分揭示鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床療效及其潛在的藥理機(jī)制；此外，因試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)有限，本研究?jī)H分析了鹽酸氟桂利嗪對(duì)血漿CGRP水平的影響，而鹽酸氟桂利嗪對(duì)其他神經(jīng)肽如人垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）等的影響尚有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：張綠明、邱石、杜繼臣進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張綠明、邱石進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，并負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；張綠明、邱石、李芹、吳濤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。

本文無利益沖突。