張意侗 梁暉 解紀(jì)惠 魏鵬洲 李倩 王冠軍

[摘要] 目的 探討滑膜炎顆粒對濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎血清炎性因子的影響。 方法 選取2017年3月～2018年6月于石家莊市中醫(yī)院收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。治療組給予滑膜炎顆粒+布洛芬緩釋膠囊治療，對照組給予布洛芬緩釋膠囊治療。治療7 d后，比較兩組臨床療效及治療前后的C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8水平。 結(jié)果 治療組的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后CRP水平和ESR均低于治療前，且治療組低于對照組（P < 0.05）。兩組治療后IL-1β、IL-6和IL-8水平均低于治療前，且治療組低于對照組（P < 0.05）。 結(jié)論 滑膜炎顆粒+布洛芬緩釋膠囊治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有良好的臨床效果，其作用機(jī)制可能與其降低血清IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 滑膜炎顆粒;痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;濕熱蘊(yùn)結(jié);炎性因子

[中圖分類號] R246.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（b）-0153-04

Effect of Huamoyan Granules on serum inflammatory cytokines of gouty arthritis with accumulated dampness-heat

ZHANG Yitong ? LIANG Hui ? XIE Jihui ? WEI Pengzhou ? LI Qian ? WANG Guanjun

Department of Orthopaedics， Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hebei Province， Shijiazhuang ? 050051， China

[Abstract] Objective To discuss the effect of Huamoyan Granules on serum inflammatory cytokines of gouty arthritis with accumulated dampness-heat. Methods From March 2017 to June 2018， 60 patients with acute gouty arthritis admitted to Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine were divided into treatment group and control group according to the random number table method， with 30 cases in each group. Ttreatment group was treated with Huamoyan Granules + Ibuprofen Sustained-Release Capsules， while control group was treated with Ibuprofen Sustained-Release Capsules. After 7 days of treatment， clinical effect and the levels of CRP， ESR， IL-1β， IL-6 and IL-8 before and after treatment were compared between two groups. Results Clinical effect of treatment group was better than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. CRP levels and ESR of two groups after treatment were lower than those before treatment， and treatment group was lower than control group （P < 0.05）. Levels of IL-1β， IL-6 and IL-8 in two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in treatment group were lower than those in control group （P < 0.05）. Conclusion Huamoyan Granules + Ibuprofen Sustained-Release Capsules in the treatment of acute gouty arthritis with accumulated dampness-heat has good clinical effect. Mechanism may be related to the decrease of serum IL-1β， IL-6， IL-8 and other inflammatory factors.

[Key words] Huamoyan Granules; Gouty arthritis; Accumulated dampness-heat; Inflammatory cytokines

痛風(fēng)是一種現(xiàn)代疾病，由排泄量減少70%～90%或尿酸產(chǎn)量增加10%～30%引起，導(dǎo)致血清尿酸水平升高[1]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種炎性疾病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、軟骨、滑膜囊、肌腱或軟組織中沉積了尿酸單鈉晶體。痛風(fēng)在中年人和絕經(jīng)后婦女中普遍存在;總的來說，男性為90%～95%的痛風(fēng)患者[1]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)突然紅、腫、熱、痛，主要是下肢關(guān)節(jié)，尤以第一跖趾關(guān)節(jié)多見。近年來，痛風(fēng)在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，給全世界帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)。目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首選藥物主要是非甾體類消炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素，可取得一定的效果，但同時(shí)也帶來了相關(guān)的不良反應(yīng)，尤以消化系統(tǒng)為主，近年來中醫(yī)在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面取得了很好的臨床效果，關(guān)鍵還有著較少的不良反應(yīng)。本研究應(yīng)用滑膜炎顆粒治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，觀察其臨床療效，通過觀察血清白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8等炎性因子的變化，從而探討其作用機(jī)制，為治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎提供一種新的中醫(yī)治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年6月石家莊市中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組、對照組。治療組：男27例，女3例;年齡20～65歲，平均（43.63±11.30）歲。對照組：男28例，女2例;年齡23～65歲，平均（43.30±10.41）歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2015年ACR/EULAR制訂的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];②符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中濕熱蘊(yùn)結(jié)證的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～70歲;④處于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作期;⑤同期未服用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他風(fēng)濕免疫病，或其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病，或精神類疾病;②妊娠或哺乳期婦女;③關(guān)節(jié)重度畸形者、酒精依賴者;④伴有活動性胃腸道疾病;⑤已知對布洛芬緩釋膠囊或滑膜炎顆粒中某味中藥過敏。

1.4 治療方法

兩組均予以基礎(chǔ)治療，具體方法：①盡量臥床休息;②每日飲水總量2500～3000 mL，保持每日尿量 >2000 mL;③低嘌呤飲食;④避免勞累、精神過度緊張;⑤治療期間不使用其他影響療效的藥物。對照組：布洛芬緩釋膠囊（中美史克，國藥準(zhǔn)字H10900089，規(guī)格：300 mg×20粒），1粒/次，2次/d，口服。治療7 d。治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予滑膜炎顆粒（神威藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字213020929，規(guī)格：12 g×10袋），1袋/次，3次/d，溫開水沖服。治療7 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 ?依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ?兩組患者均于治療前后抽晨起空腹肘部靜脈血，由我院檢驗(yàn)科檢測血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、IL-1β、IL-6、IL-8。CRP采用免疫濁度法進(jìn)行檢測，ESR采用魏氏血沉法進(jìn)行檢查，IL-1β、IL-6、IL-8采用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒進(jìn)行檢測。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);等級資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

表1 ? 兩組患者臨床療效比較（例）

2.2 兩組患者治療前后CRP水平和ESR比較

兩組治療前CRP水平和ESR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后CRP水平和ESR均低于治療前，且治療組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

表2 ? 兩組患者治療前后CRP水平和ESR比較（x±s）

注：與同組治療前比較，*P < 0.05。CRP：C反應(yīng)蛋白;ESR：紅細(xì)胞沉降率

2.3 兩組患者治療前后血清IL-1β、IL-6和IL-8水平比較

兩組治療前IL-1β、IL-6和IL-8水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后IL-1β、IL-6和IL-8水平均低于治療前，且治療組低于對照組（P < 0.05）。見表3。

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種嘌呤代謝紊亂，是由長期高尿酸血癥引起的關(guān)節(jié)內(nèi)及周圍結(jié)晶沉積的結(jié)果。近年來，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病率正在逐年增加，給患者及其家庭帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，所以有關(guān)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究也有了重大進(jìn)展，其中炎性細(xì)胞因子是其較為關(guān)鍵因素之一。研究發(fā)現(xiàn)[4]，MSU晶體是通過激活TLRs、NLRP3等與炎癥相關(guān)的信號通路，從而促使機(jī)體釋放炎性因子，如IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、IL-8等。目前已有諸多研究證明，IL-1β、IL-6、IL-8等多種白細(xì)胞介素均為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中關(guān)鍵的細(xì)胞因子[5-7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可歸于中醫(yī)的“痹病”“歷節(jié)”等范疇。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多因過食膏粱厚味、感受外邪、脾失健運(yùn)、濕熱阻滯經(jīng)絡(luò)所致，應(yīng)以清熱利濕、消腫止痛為治療大法。

滑膜炎顆粒方中夏枯草辛苦以清熱散結(jié)消腫，為君藥。土茯苓解毒除濕、通利關(guān)節(jié);薏苡仁利水滲濕、除痹、散結(jié);漢防己祛風(fēng)除濕、消腫止痛，共為臣藥。丹參、當(dāng)歸、澤蘭、川牛膝活血通絡(luò)化瘀，利水消腫;黃芪補(bǔ)氣固表、利尿;絲瓜絡(luò)祛風(fēng)通絡(luò)活血;豨薟草祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié);濕熱蘊(yùn)結(jié)于關(guān)節(jié)，日久則耗傷陰液，故加功勞葉、女貞子以清虛熱、益肝腎;以上九味共為佐藥。諸藥合用，共奏清熱利濕、活血通絡(luò)止痛之效。諸多研究已證實(shí)[8-11]，滑膜炎顆粒能明顯改善多種原因（退變性、創(chuàng)傷性、類風(fēng)濕等）所致急慢性滑膜炎（濕熱證）的關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)ESR、IL-1、TNF-α的表達(dá)相關(guān)[12]。

研究表明，滑膜炎顆粒對急性、早期炎癥具有明顯的抗炎作用[13]，對化學(xué)刺激所致疼痛也有鎮(zhèn)痛作用[14]。滑膜炎顆粒的多種組成成分可降低炎性因子，從而起到抗炎的作用。夏枯草可抑制早期炎性反應(yīng)所致的非特異性免疫[15]，其作用機(jī)制可能與抑制炎性因子有關(guān)[16]。朱明敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方土茯苓顆粒含藥血清可能是通過上調(diào)大鼠滑膜細(xì)胞miR-146a的表達(dá)，抑制IL-1β/IL-6，從而緩解炎性反應(yīng)。薏苡仁酯可以抑制炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-lβ、IL-10、TGF-β）及提升抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生量[18]。防己中含有粉防己堿，有廣譜的抗炎作用，可對各種急慢性炎癥有抑制作用[19]。豨薟草醇提物能減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腫脹[20]。丹參具有顯著的抗炎活性[21]，能調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨組織中IL-1β、IL-6和IGF-Ⅰ蛋白的異常表達(dá)[22]。黃芪多糖可使淋巴細(xì)胞分泌的TNF-α及IL-1β水平明顯下降，減少炎癥浸潤的程度[23]。單瑋等[24]研究發(fā)現(xiàn)，三妙丸類方及川牛膝通過對NF-κB P65蛋白表達(dá)的下調(diào)，抑制TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而減輕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎性反應(yīng)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用滑膜炎顆粒的治療組患者綜合療效優(yōu)于對照組，且治療組治療后的血清ESR、CRP、IL-1、IL-6β、IL-8水平均低于對照組，說明滑膜炎顆粒治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有良好的臨床效果，其止痛消腫的作用機(jī)制，可能與抑制ESR、CRP、IL-1、IL-6β、IL-8等炎性因子有關(guān)，當(dāng)然這還需要有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究得以驗(yàn)證。另外，滑膜炎顆粒對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)是否具有預(yù)防作用，仍有待我們予以進(jìn)一步的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Ghosh P，Cho M，Rawat G，et al. Treatment of acute gouty arthritis in complex hospitalized patients with anakinra [J]. Arthr Care Res，2013，65（8）：1381-1384.

[2] ?Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al. 2015 gout classification criteria：an American College of Rheumatology/European League against rheumatism collaborative initiative [J]. Ann Rheum Dis，2015，74（10）：1789-1798.

[3] ?國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：197.

[4] ?So A，Dumusc A，Nasi S. The role of IL-1 in gout：from bench to bedside [J]. Rheumatology，2018，57（suppl 1）：i12-i19.

[5] ?Joosten LA，Crisan TO，Azam T，et al. Alpha-1-anti-trypsin-Fc fusion protein ameliorates gouty arthritis by reducing release and extracellular processing of IL-1beta and by the induction of endogenous IL-1Ra [J]. Ann Rheum Dis，2016，75（6）：1219-1227.

[6] ?Cavalcanti NG，Marques CD，Linse LTU，et al. Cytokine profile in gout：inflammation driven by IL-6 and IL-18？ [J]. Immunol Invest，2016，45（5）：383-395.

[7] ?丑小月，周忠光，費(fèi)洪新，等.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制研究[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2014，8（11）：31-32.

[8] ?陳百成，王飛，孫然，等.滑膜炎顆粒治療急、慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎的臨床療效觀察[J].中國骨與關(guān)節(jié)外科，2014，7（3）：226-230.

[9] ?孫麗華，張志偉，張華健，等.滑膜炎顆粒對Ⅱ型膠原關(guān)節(jié)炎模型的治療作用研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（6）：740-745.

[10] ?鄭昱新，詹紅生，莫文，等.滑膜炎顆粒治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎濕熱阻絡(luò)證的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究[J].中醫(yī)正骨，2015，27（12）：29-36.

[11] ?董鴻智.滑膜炎顆粒結(jié)合針灸治療退行性膝關(guān)節(jié)滑膜炎（濕熱型）臨床觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2016，20（25）：3531-3532.

[12] ?李俊，李克鵬，曾昱菡.中藥外敷聯(lián)合滑膜炎顆粒對膝關(guān)節(jié)急性滑膜炎患者ESR、IL-1、TNF-α的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，38（7）：801-805.

[13] ?張志偉，孫麗華，周艷華，等.滑膜炎顆?？寡鬃饔玫膶?shí)驗(yàn)研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2015，37（7）：621-624.

[14] ?周艷華，張華健，李勝，等.滑膜炎顆粒對2種品系小鼠鎮(zhèn)痛作用研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2014，36（11）：1013-1016.

[15] ?Haarberg KM，Wymore Brand MJ，Overstreet AM，et al. Orally administered extract from Prunella vulgaris attenuates spontaneous colitis in mdr1a-/- mice [J]. World J Gastrointest Pharmacol Therapeut，2015，6（4）：223-237.

[16] ?解丹，黃成，林珍，等.夏枯草總?cè)茖PS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞分泌炎癥因子的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48（5）：477-480.

[17] ?朱明敏，李靜，張歡歡，等.復(fù)方土茯苓顆粒對大鼠滑膜細(xì)胞炎癥因子及mi-RNA的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（4）：578-586.

[18] ?許淳惟.薏苡仁酯抑制內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)炎癥因子之實(shí)驗(yàn)研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[19] ?王蓉，馬騰茂，劉飛，等.防己的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2017，42（4）：634-639.

[20] ?蔣芳萍，傅旭春，白海波.豨薟草的小鼠急性毒性及抗小鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎作用[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013， 30（12）：1289-1291.

[21] ?戴新新，宿樹蘭，郭盛，等.丹參酮類成分的生物活性與應(yīng)用開發(fā)研究進(jìn)展[J].中草藥，2017，48（7）：1442-1448.

[22] ?白斌，李燕琴，李曙明，等.丹參對兔骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨白介素-1β、白介素-6和胰島素樣生長因子-Ⅰ表達(dá)的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2015，30（10）：990-994.

[23] ?黃家林，張勇.黃芪多糖抗炎免疫作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11（11）：1374-1376.

[24] ?單瑋，闕華發(fā).三妙丸類方及川牛膝對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制研究[J].世界中醫(yī)藥，2013， 8（2）：189-193.

（收稿日期：2019-11-04 ?本文編輯：李亞聰）