陳振道，陳 浩 (.廣東省化州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 化州 5500；.廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 50000)

肝硬化是我國(guó)常見消化系統(tǒng)疾病之一[1]，輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE) 是其并發(fā)癥之一[2]，輕微型肝性腦病無明顯臨床癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常，只有通過細(xì)致的心理智能測(cè)試或神經(jīng)電生理學(xué)檢查方能發(fā)現(xiàn)異常[3]，具有較強(qiáng)的隱蔽性，MHE若得不到及時(shí)治療，會(huì)發(fā)展為肝性腦病[4]，其預(yù)后差，危害大，病死率高達(dá)60%～80%,嚴(yán)重危害著眾多患者的生命健康[5]。莫沙必利是一種作用于腸道的選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)藥，以往較少見其用于MHE的治療當(dāng)中，本次實(shí)驗(yàn)通過莫沙必利聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌應(yīng)用于治療輕微型肝性腦病，以探討一種新的療法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取化州市人民醫(yī)院2017年2月～2018年5月確診為輕微型肝性腦病的患者84例，其中男43例，女41例，年齡33～71歲，平均(40.52±7.66)歲。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，使用雙歧三聯(lián)活菌治療的為對(duì)照組，聯(lián)合使用雙歧三聯(lián)活菌和莫沙必利治療的為觀察組，每組各42例。兩組均治療3個(gè)月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此次試驗(yàn)已獲得本院倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署治療知情同意書。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)制定的關(guān)于輕微型肝性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②參加試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)未曾飲酒；③參加試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)未曾使用鎮(zhèn)靜劑或者中樞神經(jīng)抑制劑；④未患有心、肺、腎等其他臟器嚴(yán)重疾?。虎轃o精神心理疾病，愿意配合治療。

1.3治療方法：在給予利尿、保肝、輸注白蛋白等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予雙歧三聯(lián)活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19993065)420 mg，3次/d，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予莫沙必利(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031110)5 mg，3次/d。兩組總療程均為3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)：觀察比較兩組治療前后的數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT)、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST)評(píng)分，ALT、TBil、ALT、AST以及血氨、內(nèi)毒素、IL-6、TNF-α水平。

1.4.1數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT):測(cè)試者用最快速度將試紙上散亂分布的1～25的25個(gè)數(shù)字按從小到大的順序逐個(gè)連接起來，工作人員記錄測(cè)試者連接完成所用時(shí)間，包括糾正錯(cuò)誤時(shí)所用的時(shí)間。

1.4.2數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST) 表格：由1～9這9個(gè)數(shù)字，以及每個(gè)數(shù)字所對(duì)應(yīng)的符號(hào)所組成，測(cè)試者按照特殊設(shè)計(jì)的數(shù)字和符號(hào)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，用最快速度在表格中填上數(shù)字所對(duì)應(yīng)的符號(hào)，每填對(duì)1格得1分，計(jì)算測(cè)試者在90 s內(nèi)的總得分。

1.4.3檢測(cè)方法:使用采用 LKM 系列動(dòng)態(tài)試管檢測(cè)儀用光度法檢測(cè)血漿氨、內(nèi)毒素水平，使用日立全自動(dòng)生化分析儀用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)ALT、TBil、ALB、AST以及IL-6、TNF-α水平。

2 結(jié)果

2.1兩組各項(xiàng)生理數(shù)值比較：與治療前比較，觀察組的內(nèi)毒素、血氨、IL-6和TNF-α水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)數(shù)值的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別例數(shù)內(nèi)毒素(pg/ml)血氨(μmol/L)IL-6(pg/ml)TNF-a(pg/ml)對(duì)照組42治療前36.28±9.1590.85±19.0596.81±16.19186.36±24.83治療后27.58±7.8575.59±15.6983.68±12.77143.92±18.78觀察組42治療前36.96±9.57491.16±18.7897.22±17.79187.28±22.91治療后9.28±2.16①②45.3±9.61①②61.37±9.46①②77.85±9.64①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.2兩組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較：與治療前比較，觀察組的ALT、TBil、ALB、AST水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)數(shù)值的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組NCT和DST評(píng)分比較：與治療前比較，觀察組的內(nèi)NCT，DST評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)數(shù)值的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)ALT(U/L)TBil(μmol/L)ALB(g/L)AST(U/L)對(duì)照組42治療前136.56±19.5748.89±10.6127.62±6.5961.29±14.67治療后88.73±12.5536.28±8.8229.41±7.5949.42±11.49觀察組42治療前135.91±18.4449.74±11.5827.45±7.0860.76±12.66治療后71.27±11.78①②27.85±9.41①②32.87±8.22①②35.63±8.51①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

組別例數(shù)NCT(s)DST(分)對(duì)照組42治療前91.54±18.8717.28±5.33治療后68.54±16.8920.93±6.46觀察組42治療前92.34±18.7516.94±5.07治療后46.87±10.59①②29.88±7.24①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

3 討論

目前，對(duì)于輕微型肝性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未有明確定論，但有幾種假說較受到專家認(rèn)可[7]，分別是氨中毒學(xué)說、內(nèi)毒素學(xué)說，炎性反應(yīng)學(xué)說[8]，而這些假說都與腸道菌群密切相關(guān)。在人體內(nèi)，氨主要來自腸道細(xì)菌的分解物[9]，MHE患者往往因胃腸動(dòng)力異常，細(xì)菌過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致血氨升高，而原本負(fù)責(zé)分解氨的肝臟，又因肝功能受損無法正常運(yùn)作[10]，進(jìn)而造成大量氨進(jìn)入腦部，破壞大腦及神經(jīng)中樞，正常情況下，小腸處于相對(duì)無菌狀態(tài)，而肝硬化患者小腸微絨毛受損，腸道菌群失調(diào)，有害菌大量生長(zhǎng)，造成細(xì)菌易位，并破壞腸道黏膜及屏障[11]，致使內(nèi)毒素大量產(chǎn)生，而內(nèi)毒素又會(huì)刺激IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子會(huì)加重肝功能損害和門靜脈高壓，繼而形成惡性循環(huán)。

雙歧三聯(lián)活菌包含雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三種有益菌[12]，可直接補(bǔ)充人體內(nèi)有益菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，乳桿菌可黏附至腸上皮具有吸收細(xì)胞及黏液細(xì)胞的能力[13]，可抑制病原體黏附和侵襲腸上皮細(xì)胞。嗜熱鏈球菌的乳發(fā)酵產(chǎn)物和底物可促進(jìn)人體內(nèi)有益菌的增殖并抑制有害菌的繁殖[14]，雙歧桿菌分解低聚糖產(chǎn)生有機(jī)酸也能抑制有害菌的生長(zhǎng)繁殖，對(duì)促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)起著有益的作用[15]。總之，雙歧三聯(lián)活菌能重建腸道微生態(tài)屏障，恢復(fù)腸道菌群平衡，并減少腸道有害菌和有毒物質(zhì)氣體的產(chǎn)生。

莫沙必利屬于選擇性 5-羥色胺4受體激動(dòng)藥[16]，作用機(jī)制為可選擇性使胃腸道中間神經(jīng)元和肌肉從的5-羥色胺受體興奮[17]，并且促進(jìn)神經(jīng)叢節(jié)釋放乙酰膽堿，而乙酰膽堿能刺激上消化道平滑肌[18]，莫沙必利能全面作用于患者的食道、胃部、腸道，能全面促進(jìn)患者胃腸運(yùn)動(dòng)，改善胃腸動(dòng)力。有研究表明，大部分肝硬化患者均存在胃腸動(dòng)力異常[19]，而胃腸動(dòng)力異常，腸道清除能力下降又會(huì)造成腸道菌群失衡，莫沙必利能調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，因此也具有一定改善菌群紊亂的功效，同時(shí)莫沙必利能為腸道清毒、減少毒物吸收，同樣具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用[20]。

此次研究中，與治療前比較，觀察組的內(nèi)毒素、血氨、IL-6和TNF-α水平均有明顯改善且優(yōu)于對(duì)照組，提示雙歧三聯(lián)活菌和莫沙必利具有協(xié)同增效的作用，能更有效地改善患者腸道菌群發(fā)展，使得內(nèi)毒素和氨的產(chǎn)生降低，并改善胃腸動(dòng)力和腸道清除能力，加快內(nèi)毒素等有害物質(zhì)的排出。有益菌的增加和內(nèi)毒素的減少也使IL-6和TNF-α等炎性因子減少。觀察組在ALT、TBil、ALB、AST水平的改善上均優(yōu)于對(duì)照組，這說明腸道屏障得以重建，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)快速恢復(fù)，在NCT、DST評(píng)分上觀察組也有顯著改善，說明患者大腦代謝及認(rèn)知能力已得到改善，MHE病情得到了有效控制，總體上形成了腸-肝-腦逐步康復(fù)的良性循環(huán)。

綜上所述，莫沙必利聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌治療輕微型肝性腦病的療效顯著，能有效改善腸道菌群環(huán)境和肝功能，降低內(nèi)毒素和氨的生成，并緩解炎性反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。