江銘倩　葉彬華　郭芳　邱晨

[摘要] 目的 報告該科確診的1例線粒體糖尿病及其家系。方法 收集1個線粒體糖尿病家系成員3例，其中糖尿病3例，1例伴有線粒體心肌病。對家系成員線粒體基因進(jìn)行測序，明確是否存在tRNALeu（UUR） 3243A→G點突變。結(jié)果 線粒體基因測序證明該家系3人均攜帶MTTL1基因m.3243A>G點突變。2例家系成員出現(xiàn)聽力下降癥狀，先證者由于年齡小尚未出現(xiàn)聽力下降。結(jié)論 線粒體tRNALeu（UUR）3243A→G點突變是引起線粒體糖尿病的主要原因，在臨床中較為少見，希望通過此案例報告能提高學(xué)者及臨床醫(yī)生們對線粒體糖尿病的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] 線粒體糖尿病;基因突變;母系遺傳

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（a）-0044-03

線粒體糖尿病屬于特殊類型糖尿病，其發(fā)病機(jī)制主要是由于線粒體tRNALeu（UUR）3243A→G點突變引起胰島β細(xì)胞氧化磷酸化障礙所導(dǎo)致的糖尿病[1]。線粒體糖尿病的臨床特點為：呈母系遺傳，發(fā)病年齡較早（多在45歲之前），臨床上大多數(shù)患者就診時被診斷為2型糖尿病，在其發(fā)病的過程中多無酮癥傾向，表現(xiàn)為形體消瘦，常伴有神經(jīng)性耳聾，但耳聾與糖尿病起病時間可不一致，甚至可間隔20年，因此線粒體糖尿病又被稱為母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征[2]。除此之外，線粒體糖尿病患者糖尿病自身抗體為陰性，胰島細(xì)胞功能隨著病程延長呈進(jìn)行性衰退，需啟動胰島素治療，并可出現(xiàn)神經(jīng)肌肉癥狀[3]。該病早期臨床表現(xiàn)與Ⅰ型、2 型糖尿病不易區(qū)分，需進(jìn)行基因檢測確診，臨床上易造成誤診。在過去的臨床診療工作中，該科尚無確診的線粒體糖尿病患者?，F(xiàn)將該科近期發(fā)現(xiàn)并確診的1例線粒體糖尿病家系報道如下。

1? 臨床資料

患者，女，12歲，以“多尿、口干、多飲1年”為主訴入院。1年余前出現(xiàn)多尿、口干、多飲，就診外院，多次查空腹血糖大于7.0 mmol/L，診斷為“糖尿病”，未予藥物治療，配合飲食及運動治療，自測空腹血糖波動于18～22 mmol/L。1周前上述癥狀較前加劇，求診該科門診，快測空腹血糖18.4 mmol/L，門診擬“糖尿病待分型”收住入院。既往史：2年前因“出現(xiàn)陰毛”于福建省婦幼診斷“性早熟”，予“抑那通”皮下注射一年余，目前已停藥半年。家族史：父親健康狀況一般，母親及外婆有“糖尿病”病史，舅舅4年前于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診斷“線粒體糖尿病”，伴有線粒體心肌病。母親及舅舅聽力下降病史。查體：身高：147 cm體重：32.6 kg腰圍：61 cm BMI：15.02 kg/m2神清，形體消瘦。雙側(cè)甲狀腺無腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率93次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。觸診腹肌軟，無壓痛、反跳痛，未捫及包塊。肝脾肋下未及腫大。腸鳴音4次/min。雙下肢無浮腫。雙足背動脈搏動可觸及。病理征陰性。雙下肢痛溫覺正常，音叉試驗陰性，10 g尼龍絲試驗陰性。實驗室檢查：血常規(guī)：未見明顯異常。肝腎功能正常?？崭寡牵?.98 mmol/L↑，餐后2 h血糖：10.40 mmol/L↑。糖化血紅蛋白-NGSP：13.1%↑，糖化血紅蛋白-IFCC：120.0 mmol/mol↑。糖化白蛋白：39.4%↑。C肽（空腹）：0.71 ng/mL。C-肽（120 min）：1.02 ng/mL。糖尿病自身抗體：陰性。甲功3項+抗甲狀腺過氧化物酶抗體+抗甲狀腺球蛋白抗體：正常。甲狀腺彩超：未見明顯異常。全腹彩超：雙腎積水。線粒體基因檢測：MTTL1基因m.3243A>G異質(zhì)性變異。診斷：線粒體糖尿病。

2? 家系調(diào)查結(jié)果

對該患者家系進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該家系糖尿病呈母系遺傳特點，III1為先證者，11歲發(fā)病，發(fā)病年齡較其母親明顯提早，見圖1。對患者家系成員進(jìn)行線粒體基因檢測，發(fā)現(xiàn)家系3人均攜帶MTTL1基因m.3243A>G點突變，見圖2。3例家系成員均出現(xiàn)糖尿病，兩例家系成員出現(xiàn)聽力下降癥狀，先證者尚未出現(xiàn)聽力下降，考慮與其年齡小尚未發(fā)病有關(guān)。

3? 討論

在1995年，我國項坤三等[4]報道了中國第1例由tRNALeu（UUR）3243A→G點突變導(dǎo)致的糖尿病家系，證明了中國人群中也存在線粒體糖尿病。在目前線粒體糖尿病的相關(guān)報道中，線粒體tRNALeu（UUR）基因上的A3243G突變位點突變導(dǎo)致母系遺傳糖尿病伴耳聾綜合征已得到確定[5]。

該例患者具有以下特點：①發(fā)病年齡早，具有明顯的母系遺傳家族史，母親、外婆、舅舅均有糖尿病，且呈現(xiàn)子代發(fā)病年齡明顯早于母代。②非肥胖：患者BMI為15.02 kg/m2，體型偏瘦。③胰島細(xì)胞分泌功能下降：該患者C肽水平為正常值下限，胰島素功能下降，但無自發(fā)酮癥傾向。④家系成員聽力下降：該家系患病成員有聽力下降病史。⑤合并其他系統(tǒng)疾?。杭蚁党蓡T舅舅發(fā)現(xiàn)合并線粒體心肌病變。⑥線粒體基因檢測：MTTL1基因m.3243A>G異質(zhì)性變異。故該患者線粒體糖尿病診斷明確。

該家系中發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶MTTL1基因 m.3243A>G 異質(zhì)性變異（即同一細(xì)胞同一組織中有兩種或兩種以上mtDNA共存，一種為野生型、一種為突變型）。該變異是母系遺傳糖尿病耳聾綜合征（MIDD）的最常見致病變異。該變異使線粒體第 3243位脫氧核苷酸由腺嘌呤脫氧核苷酸（A）變?yōu)轼B嘌呤脫氧核苷酸（G）。m.3243A>G 存在明顯異質(zhì)性，并且部分患者隨著年齡的增加，血液中 m.3243A>G 異質(zhì)性水平以每年2.3%的速度下降，而部分患者呈上升趨勢或保持穩(wěn)定。目前對于m.3243A>G 變異導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的研究，主要在胰島β細(xì)胞水平，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于胰島β細(xì)胞功能的缺陷導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為胰島素分泌功能的缺陷，包括了葡萄糖刺激下胰島素分泌缺失和異常的胰島素振蕩式分泌。同時，m.3243A>G突變位點的變異可選擇性影響內(nèi)耳結(jié)構(gòu)，在臨床中常表現(xiàn)為不同程度的異質(zhì)性，而對內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的影響即使其異質(zhì)性水平很低，也可能會產(chǎn)生耳聾。Sanger測序結(jié)果顯示，受檢者及其母親、舅舅均攜帶此位點異質(zhì)性變異。

隨著學(xué)者們對線粒體醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，使得基因測序技術(shù)日益普及，線粒體糖尿病被越來越多的學(xué)者及臨床醫(yī)生所認(rèn)識。由于線粒體基因的獨特遺傳特點及臨床表現(xiàn)，線粒體糖尿病的治療方法與其他類型糖尿病不同，因而，對于明確此類患者的診斷很有必要。線粒體糖尿病患者的線粒體功能受損，導(dǎo)致自身無氧酵解增強，而二甲雙胍能夠阻斷線粒體，并有乳酸升高傾向，因而應(yīng)避免使用雙胍類藥。輔酶Q10等抗氧化藥物能夠充當(dāng)線粒體呼吸鏈的電子載體，因而能夠改善線粒體功能。此外，硫辛酸可通過保護(hù)線粒體膜蛋白而發(fā)揮抗氧化作用[6]。相較于2型糖尿病患者，大多數(shù)線粒體糖尿病患者體型偏瘦，因而可適當(dāng)放寬飲食限制，提倡患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\動。由于線粒體糖尿病胰島功能衰減導(dǎo)致β細(xì)胞進(jìn)行性胰島素分泌缺陷，所以確診后應(yīng)盡快使用胰島素治療[7]。目前，由于基因檢測尚未能普及，在臨床工作中，對線粒體糖尿病的診斷存在一定困難，容易出現(xiàn)漏診或誤診，此時基因診斷尤為重要。希望隨著糖尿病精準(zhǔn)診斷的逐步成熟，能為特殊類型糖尿病患者提供更好的診斷和治療。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：）[作者簡介] 江銘倩（1989-），女，福建福州人，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治內(nèi)分泌疾病。