熊盈 方利元 朱娟 李玲 麥明琴 易慧 潘小英

(廣東省婦幼保健院 產前診斷中心，廣東 廣州 511400)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所致的病毒性肝炎是世界上發(fā)病范圍廣、危害嚴重的一種感染性疾病，我國是乙肝的高發(fā)病區(qū)域之一。乙肝病毒的主要傳播方式有血液傳播、母嬰垂直傳播及性傳播，在我國約50%的患者是由母嬰垂直傳播所致[1]。

介入性產前診斷是指通過有創(chuàng)的穿刺技術(如絨毛吸取術、羊膜腔穿刺術、臍靜脈穿刺術等)獲取胎兒成分(如絨毛組織、羊水、臍帶血等)來進行一些先天性疾病的宮內診斷的方法，而目前關于乙肝孕婦行介入性產前診斷的報道仍較少。在以前文章中我們已對乙肝孕婦行介入性產前診斷的一般情況及產前診斷結果進行分析[2]，在本文中，我們將繼續(xù)對乙肝孕婦穿刺后發(fā)生垂直傳播的情況進行總結。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2017年7月至2018年6月至廣東省婦幼保健院產前診斷科進行介入性產前診斷、符合納入標準的孕婦。納入標準：①有明確介入性產前診斷指征；②孕婦乙肝表面抗原(HBsAg)陽性；③產前診斷結果正常；④病歷資料相對完整。

1.2 資料獲取方式 病歷查詢和電話隨訪。

1.3 資料搜集 孕婦的年齡、穿刺孕周、手術類型、穿刺指征、乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝病毒DNA定量、孕婦孕期服用抗病毒藥物情況、分娩方式、新生兒出生體重、新生兒性別，新生兒免疫情況、免疫后乙肝復查結果、喂養(yǎng)方式等。

1.4 統計學分析 采用SPSS20.0軟件進行數據分析，均數的比較采用單因素方差分析，率的比較采用Fisher確切概率法，P<0.05有統計學差異。

2 結果

2.1 基本情況 本研究共納入131例乙肝孕婦及其分娩的136例新生兒。其中羊膜腔穿刺術87例(其中含雙胎3例)，臍靜脈穿刺術38例(其中含雙胎1例)，絨毛吸取術6例(其中含雙胎1例)，5例雙胎均對兩個胎兒取樣。新生兒男嬰79例(58.09%)，女嬰57例(41.91%)；經陰道分娩70例(53.44%)，剖宮產分娩61例(46.56%)；新生兒平均出生體重1.60～4.50(3.14±0.47)kg，3種不同穿刺類型間新生兒體重無顯著差異，P>0.05；而3種不同穿刺類型的平均穿刺孕周和平均年齡間有顯著差異，P<0.05，詳見表1。

表1 3種不同類型穿刺的孕婦及新生兒的 一般情況分析

2.2 所生嬰兒感染情況 本研究納入的136例新生兒出生時均注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，并按照規(guī)范完成后續(xù)乙肝疫苗的接種，至隨訪節(jié)點所有所生嬰兒均接種完畢并已復查。通過病歷查詢和電話隨訪獲取嬰兒復查結果，其中3例(2.21%)復查HBsAg陽性，提示感染乙肝病毒，133例復查結果提示HBsAg陰性，3例感染病例具體情況見表2。131例孕婦中有10例孕期服用了抗病毒藥物(4例替比夫定，3例替諾福韋，3例不詳)，其中6例HBeAg陽性，3例乙肝病毒DNA定量超過106IU/ml，該10例所生嬰兒均未發(fā)生感染。

表2 3例感染病例一般情況匯總

2.3 孕婦HBeAg陽性和陰性所生嬰兒感染情況分析 131例孕婦中有122例具有產前HBeAg結果，其中89例HBsAg陽性合并HBeAg陰性(含雙胎3例)，33例HBsAg陽性合并HBeAg陽性(含雙胎2例)，共127例所生嬰兒納入分析。HBeAg陰性的孕婦所生嬰兒中有1例感染，HBeAg陽性的孕婦子代中有2例感染，兩組間并無統計學差異，詳見表3。

表3 孕婦HBeAg陽性和陰性所生嬰兒感染情況分析

2.4 孕婦不同程度乙肝病毒DNA定量與所生嬰兒感染情況分析 131例孕婦中104例(所生嬰兒109例)具有產前乙肝病毒DNA定量檢測結果，病毒定量≥106IU/ml者21例(含2例雙胎)，所生嬰兒23例中感染者1例；病毒定量<106IU/ml者83例(含雙胎3例)，所生嬰兒86例中感染者2例；病毒定量≥107IU/ml者18例(含2例雙胎)，所生嬰兒20例中感染者1例；病毒定量<107IU/ml者86例(含雙胎3例)，所生嬰兒89例中感染者2例，兩組間無統計學差異，詳見表4。

表4 不同程度乙肝病毒定量孕婦所生嬰兒的感染情況分析

2.5 不同穿刺類型間感染情況分析 136例新生兒中，產前進行羊膜腔穿刺術、臍靜脈穿刺術和絨毛吸取術的分別有90例、39例和7例，發(fā)生乙肝感染的各1例，3組間無顯著性差異，詳見表5。

表5 不同穿刺類型間感染情況分析

2.6 不同穿刺指征間感染情況分析 131例乙肝孕婦中，因高齡、唐氏產前篩查高風險、不良孕產史等非超聲異常進行介入性產前診斷的有64例(含雙胎1例)，所生65例嬰兒中感染者1例，因胎兒胸腔畸形、腹腔畸形、神經系統畸形等超聲結構異常性介入性產前診斷者有67例(含雙胎4例)，所生71例嬰兒中感染者2例，兩者間無顯著差異，見表6。

表6 不同穿刺指征孕婦所生嬰兒的感染情況分析

3 討論

乙肝病毒是世界上流行廣泛、危害嚴重的病毒之一，全世界的感染人數超過2.4億，在乙肝的高發(fā)地區(qū)，約有80%的肝細胞癌是由該病毒所致[3]。我國是乙肝病毒高流行和高發(fā)病區(qū)域之一，母嬰垂直傳播是我國感染乙肝的主要方式。據報道，我國生育期婦女乙肝病毒感染率高達8.16%[1]，因此，如何降低母嬰垂直傳播的風險是我國乙肝防控的重點之一。隨著二孩政策的開放及產前檢測技術的不斷提升，需要行介入性產前診斷的孕婦也隨之增加，既往的研究發(fā)現，在這部分孕婦中乙肝病毒攜帶者占8.22%[2]，而目前關于介入性穿刺與乙肝感染間關系的報道仍不多。

經過規(guī)范地聯合使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白免疫預防，HBsAg陽性孕婦的母嬰垂直傳播率下降至約1.5%，但HBsAg和HBeAg均陽性的孕婦的母嬰傳播率仍有約10%[4]，新生兒在胎兒時期即已經發(fā)生感染是免疫失敗的可能原因之一。宮內感染的發(fā)生可能與感染HBV的母體血或各層細胞直接蔓延、HBV感染羊膜進入羊水或破壞胎盤屏障等原因有關[5]。介入性產前診斷是有創(chuàng)的操作，理論上可能會因為破壞胎盤屏障、母體細胞污染羊膜腔或臍血管等因素增加胎兒宮內感染的風險。有文獻報道，羊膜腔穿刺術并未明顯增加胎兒宮內感染的風險[6-9]，但這些報道的病例樣本量較小，對HBeAg和乙肝病毒定量的分析也不足。而2014年Wei等[10]的研究表明，63例行羊膜腔穿刺術的HBsAg孕婦中發(fā)生母嬰垂直傳播的幾率是6.35%，整體與未行介入性穿刺的對照組無顯著差異，但當孕婦乙肝病毒定量大于107copies/ml時，羊膜腔穿刺術會明顯增加母胎垂直傳播風險，傳播率高達50%，遺憾的是，這部分孕婦樣本量只有6例。Han等[11]在2019年的研究發(fā)現，143例行羊膜腔穿刺術孕婦的母胎垂直傳播率為2.80%，顯著高于未行介入性產前診斷的孕婦(0.50%)，乙肝DNA病毒定量超過107IU/ml和HBeAg陽性是穿刺增加宮內傳播的高危因素，傳播率分別為10.81%和8.16%。在我們的研究中，131例行介入性產前診斷的乙肝孕婦(136例所生嬰兒)發(fā)生垂直傳播的幾率為2.21%(3/136)，同時合并HBeAg陽性的傳播率為5.71%(2/35)，病毒復制超過106IU/ml者傳播率4.35%(1/23)，超過107IU/ml者傳播率5.00%(1/20)。其中87例行羊膜腔穿刺術乙肝孕婦發(fā)生母胎傳播的幾率為1.11%，該發(fā)生率較既往報道的偏低，這可能與不同研究納入的樣本量和研究對象選擇有偏移有關。由于高病毒復制和HBeAg陽性的病例數較少，在本文中未進一步分析。

目前關于乙肝孕婦行絨毛吸取術、臍靜脈穿刺術的報道仍較缺乏。Grosheide等[6]的研究中報道了1例行絨毛膜吸取術未發(fā)生宮內感染的病例。在我們的研究中，行絨毛吸取術和臍靜脈穿刺術的孕婦分別有1例發(fā)生了母嬰傳播，傳播率分別為14.29%(1/7)和2.56%(1/39)，該數據可為乙肝孕婦行絨毛吸取術和臍靜脈穿刺術的術前咨詢提供依據。

以往的報道中關于穿刺指征對乙肝垂直傳播影響的描述不多。Wei等[10]的研究中，孕婦行羊膜腔穿刺術的指征為高齡和外周血血清學篩查結果異常；Han等[11]的研究中，因超聲異常行羊膜腔穿刺術的僅有17例(17/143)。我們的研究中，因有超聲異常改變穿刺的孕婦有67例，因其他非超聲異常穿刺的孕婦有64例，所生的71例、65例新生兒中，分別有2例(2.82%)和1例(1.54%)發(fā)生感染，兩者間并無統計學差異，因此我們推測，胎兒是否合并結構異?？赡懿⒎菍m內感染的高危因素。

2016年美國母胎醫(yī)學會建議乙肝孕婦妊娠晚期進行病毒載量的測定，當孕婦病毒量大于6～8log10copies/ml時，應考慮對母體進行抗乙肝病毒治療[3]；而2017年加拿大婦產科醫(yī)師協會也建議當孕婦乙肝病毒量大于106copies/ml時，建議孕28～32周開始進行抗病毒治療直至分娩，抗病毒藥物推薦替諾福韋、拉米夫定等[12]。Han等[11]研究中有15例孕婦在孕期接受了抗病毒治療，所分娩新生兒均未發(fā)生感染。我們的研究中有10例孕婦接受了抗病毒治療，與前文一致也未發(fā)生母嬰傳播，但兩項研究樣本量均較小，仍需擴大樣本進一步驗證。

在本文中，我們著重闡述了行介入性產前診斷的孕婦及后代的感染情況，并未與未行穿刺的孕婦做比較。在后續(xù)的研究中，我們將擴大樣本量，進一步探討介入性產前診斷對宮內母胎傳播的影響和降低風險的干預措施。