劉飛燕，龔志軍，陳慧敏，梁艷林

(南昌市第一醫(yī)院，江西 南昌 330008)

慢性腎臟病患者是發(fā)生動脈粥樣硬化性疾病的高危人群，也是引起慢性腎病患者死亡最常見的原因，其發(fā)生是由不同機(jī)制協(xié)同作用的結(jié)果，除與年齡、性別、肥胖、遺傳、吸煙、飲食習(xí)慣、高血壓、高血脂、高血糖等傳統(tǒng)因素有關(guān)外，還可能與高同型半胱氨酸血癥、蛋白尿、高鈣高磷、高甲狀旁腺激素、高氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎癥狀態(tài)等因素有關(guān)[1]。慢性腎臟病患者隨著腎功能的下降，體內(nèi)各種尿毒素水平升高，動脈粥樣硬化的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。頸動脈內(nèi)膜中層厚度的增厚是動脈粥樣硬化形成的早期標(biāo)志，可以反映全身動脈硬化的情況，早發(fā)現(xiàn)，可以做到早期預(yù)防、早期治療的目的。本研究通過分析慢性腎臟病(CKD)患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚的相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而為CKD患者動脈粥樣硬化性疾病的早期預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年1月—2017年1月收治的慢性腎臟病且未接受透析治療的50 例患者為觀察組，其中男37 例，女13 例，年齡(56.32±9.95) 歲；身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(20.3±3.2) kg/m2；原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎15 例，慢性腎盂腎炎11 例，梗阻性腎病6 例，多囊腎5 例，其他13 例。選擇同期住院的非慢性腎臟病患者50 例為對照組，男28 例，女22 例，年齡(55.04 ±10.42) 歲；BMI(22.4±4.5) kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]：腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3 個(gè)月，包括出現(xiàn)腎臟損傷標(biāo)志物、組織學(xué)檢查異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常，伴或不伴腎小球?yàn)V過率(GFR)下降；不明原因的GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2≥3 個(gè)月。GFR采用簡化MDRD公式計(jì)算，GFR(mL·min-1·1.73 m-2)=186×Scr(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742女性)(Scr為血清肌酐)。所有研究對象都排除糖尿病及原發(fā)性冠心病、高血壓病等。

1.3 方法

頸動脈內(nèi)膜中層厚度和粥樣斑塊的檢測：頸動脈多普勒超聲檢查由專人操作，檢測儀器為HP4500型彩色多普勒超聲診斷儀，受試者靜息狀態(tài)下平臥位，常規(guī)探測雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)外動脈及椎動脈，觀察血管血流速度，并測量頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)，判斷是否形成斑塊及斑塊的大小、形態(tài)、性質(zhì)及形成部位。評定標(biāo)準(zhǔn)如下。頸動脈內(nèi)膜增厚：頸動脈內(nèi)中膜厚度≥1.0 mm；頸動脈斑塊形成：局限性內(nèi)中膜≥1.2 mm。0 分為無斑塊，1 分為單側(cè)斑塊≥1.2 mm，2 分為單側(cè)斑塊≥2.0 mm或雙側(cè)均有斑塊，且其中至少一側(cè)斑塊≤2.0 mm，3 分為雙側(cè)斑塊均≥1.2 mm[3]。血液生化指標(biāo)檢測：留取清晨空腹靜脈血，用全自動生化分析儀酶法測定血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、同型半胱氨酸(Hcy)。其他指標(biāo)檢測：C反應(yīng)蛋白(CRP)測定采用Beckman特種蛋白儀，免疫透射比濁法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者生化指標(biāo)及IMT評分比較

兩組Scr，BUN，TG，TC，Hcy，CRP，GFR及IMT評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。觀察組中，GFR與甘油三指、膽固醇、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白均存在明顯負(fù)相關(guān)，提示隨著GFR的升高，甘油三酯、總膽固醇、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白明顯下降(見圖1)。

2.2 頸動脈內(nèi)膜中層厚度評分與各指標(biāo)多元回歸分析

以多元因素IMT為應(yīng)變量，對動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素逐步回歸分析，結(jié)果表明影響頸動脈IMT的因素有血肌酐、血尿素氮、甘油三酯、總膽固醇、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白(見表2)。

表1 兩組患者生化指標(biāo)及IMT評分比較

圖1 觀察組患者GFR與部分動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的關(guān)系分析

指 標(biāo)回歸系數(shù)(B)標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)t值P值常數(shù)項(xiàng)3.959 01.3345.7190.003Scr0.008 50.3310.3472.9380.047BUN0.032 00.0260.3312.4600.035TG0.131 00.0210.2402.5900.026TC0.108 00.0240.6854.3100.041CRP1.049 00.3310.2163.4580.042Hcy0.230 00.1380.2962.6230.037

2.3 兩組患者頸動脈內(nèi)膜增厚評分比較

觀察組IMT厚度評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即觀察組患者IMT評分更高，更易出現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜增厚(見表3)。

表3 兩組患者頸動脈內(nèi)膜增厚評分比較 例

3 討 論

動脈粥樣硬化是心血管疾病的早期預(yù)測指標(biāo)，而心血管疾病又是慢性腎臟病患者最主要的死因。其發(fā)生率高于一般人群，發(fā)病年齡也較普通人群明顯提前。前瞻性隨機(jī)對照研究HOPE結(jié)果顯示[4-5]，既使輕微的腎功能減退(血肌酐100～200 μmol/L)也是獨(dú)立于老齡、肥胖、高血壓、高血糖之外的導(dǎo)致動脈硬化的危險(xiǎn)因素。由此推測腎功能下降可以直接導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的發(fā)生。隨著血肌酐水平的升高，CKD分期的增加，慢性腎臟病患者出現(xiàn)肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸增加，鈣磷調(diào)節(jié)失衡，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，營養(yǎng)狀態(tài)下降等，導(dǎo)致血管鈣化，發(fā)生頸動脈內(nèi)膜增厚、頸動脈斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。本研究中觀察組發(fā)生頸動脈內(nèi)膜增厚的風(fēng)險(xiǎn)及增厚程度均明顯大于對照組，進(jìn)一步證明了以上觀點(diǎn)。近來研究表明[6]，慢性微炎癥狀態(tài)對心血管疾病的發(fā)生起重要作用。在普通人群中CRP升高預(yù)示著心肌梗死和心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，而動脈粥樣硬化本身就是一個(gè)炎癥過程，CRP又是反映微炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，因此研究表明它是預(yù)測普通人群及慢性腎臟病患者未來心血管危險(xiǎn)的炎性反應(yīng)標(biāo)記物。本研究結(jié)果顯示患者頸動脈斑塊評分與血尿素氮、肌酐水平呈明顯相關(guān)性，也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，即血尿素氮、肌酐、C反應(yīng)蛋白可以作為動脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。具體作用機(jī)制可能是[7]：第一，慢性腎臟病患者隨著腎功能的下降，出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，高密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白膽固醇升高，導(dǎo)致血管壁的氧化和脂質(zhì)過氧化，一方面其氧化后可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，另一方面增加了氧自由基損傷，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞因子，間接加重動脈粥樣硬化。第二，慢性腎臟病患者由于體內(nèi)多種毒素的堆積，對機(jī)體凝血系統(tǒng)也有明顯影響，它可以激活血小板，促進(jìn)血小板聚集和血栓的形成。而且血小板釋放的細(xì)胞因子可使血管平滑肌增生，也間接誘發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生。綜上所述，血尿素氮和血肌酐作為評判慢性腎臟病腎功能下降的指標(biāo)及分期標(biāo)準(zhǔn)，可以通過直接或間接作用促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，并且可以作為預(yù)警指標(biāo)，需臨床及時(shí)檢測。

另一個(gè)重要標(biāo)志物就是Hcy，它是蛋氨酸脫甲基而形成的含硫氨基酸，在腎功能下降時(shí)，肌酐清除率下降，Hcy升高，Hcy與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)，高Hcy血癥是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與動脈粥樣硬化關(guān)系密切。研究顯示[8]，輕微的Hcy濃度升高即可導(dǎo)致急性心肌梗死、腦卒中及外周血管病變等多種血管病變危險(xiǎn)性明顯增加。另外，Hcy的血漿濃度還與心腦血管疾病的危險(xiǎn)程度及嚴(yán)重等級呈正相關(guān)。本研究多元回歸分析也支持這個(gè)結(jié)論。分析其機(jī)制可能如下[9]。第一，對內(nèi)皮細(xì)胞的影響：Hcy可通過促進(jìn)LDL過氧化，形成氧化修飾，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)壞死凋亡，并且抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成和發(fā)育，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，增加一氧化氮(NO)降解，抑制一氧化氮合酶的活性，減少NO生成導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。第二，對血管平滑肌細(xì)胞的影響：Hcy可通過影響血管平滑肌細(xì)胞膠原合成和代謝等作用來促使血管平滑肌細(xì)胞增殖。第三，誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)：Hcy導(dǎo)致內(nèi)皮因子功能紊亂，導(dǎo)致單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌多種促炎因子，引發(fā)血管壁免疫炎癥反應(yīng)。第四，影響血液的凝固性：動物實(shí)驗(yàn)表明[10]，血漿Hcy增加到一定水平可使血小板聚集作用增強(qiáng)，血漿血栓烷B2(TXB)水平增高，血漿6-酮-前列腺素F下降，表明Hcy可以破壞血管穩(wěn)態(tài)和凝血與血栓的平衡機(jī)制，而血液凝固性改變是促進(jìn)血栓形成的重要因素。

綜上所述，隨著腎功能的下降，血肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白的升高，動脈粥樣硬化的比率和程度也逐漸增加。本研究顯示，這幾個(gè)指標(biāo)都可以成為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期預(yù)測動脈粥樣硬化的發(fā)生，早期檢測，早期防治，對于改善患者的預(yù)后有積極作用。