余歡，王蘭，陸諦，薛朝霞

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001；3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

三叉神經(jīng)痛(TN)是老年人最常見的面部神經(jīng)病理性疼痛，各研究之間的TN發(fā)病率不盡相同，每年每10 萬人中有4至27 例新發(fā)病例，女性的發(fā)病率較高，并隨年齡增長而增加[1]。傳統(tǒng)認(rèn)為TN與三叉神經(jīng)根入口區(qū)附近三叉神經(jīng)腦池段的神經(jīng)血管壓迫密切相關(guān)[2]，治療方法包括藥物治療和手術(shù)治療，手術(shù)治療以微血管減壓術(shù)(MVD)和射頻熱凝術(shù)(RFT)較常見，然而關(guān)于MVD和RFT治療TN的療效尚存爭議[3]。當(dāng)前一些研究支持MVD是治療TN的最佳手術(shù)方式，其有效率高于RFT，而另一些研究則指出RFT有效率好于MVD或者兩者有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，尚無研究表明MVD能夠最長時間地緩解疼痛，幾乎沒有證據(jù)能夠幫助人們對最佳手術(shù)方案進(jìn)行比較，迫切需要精心設(shè)計(jì)的研究。因此，本研究通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)MVD和RFT治療TN的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，采用循證學(xué)手段比較MVD和RFT兩種術(shù)式的有效性及安全性，為臨床工作者及患者提供最佳選擇。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Cochrane Library，EMBASE，CBM和中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫開始至2019年4月21日，語種不限。中文檢索詞包括：三叉神經(jīng)痛、微血管減壓術(shù)、射頻熱凝術(shù)及各自同義詞和近義詞。英文檢索詞包括trigeminal neuralgia，microvascular decompression，radiofrequency thermocoagulation及各同義詞、近義詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：2019年4月21日前國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT。研究對象：經(jīng)臨床診斷為TN的患者。干預(yù)措施：RFT和MVD。結(jié)局指標(biāo)：有效率、死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率等。MVD組和RFT組均按此進(jìn)行。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

文章不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；重復(fù)發(fā)表、病例報(bào)告、個案報(bào)道、綜述、評論、講座、非人類實(shí)驗(yàn)；信息不完善。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名研究者獨(dú)立獲取文獻(xiàn)，先利用Endnote X9軟件去重，再閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，最后閱讀全文進(jìn)一步篩選，提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究資料。提取內(nèi)容主要包括：第一作者、發(fā)表年份、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。分歧出現(xiàn)時交流討論，不能斷定時請第三方協(xié)助解決。若納入研究提供資料不全，則與原作者聯(lián)系獲得有關(guān)資料。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

對納入研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng)；是否分配隱藏；對研究者和受試者是否施盲；對結(jié)局指標(biāo)是否行盲法評價(jià)；結(jié)果數(shù)據(jù)是否被完整報(bào)道(即失訪和退出人數(shù)及原因)；研究結(jié)果是否被選擇性報(bào)道；其他偏倚來源。按照以上7 個條目評價(jià)每個納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)。以上過程由兩名研究者進(jìn)行，出現(xiàn)分歧時，交由第三方解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和森林圖繪制，對納入研究中計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(Odds Ratio，OR)和95%置信區(qū)間(CI)，當(dāng)P<0.05時，說明組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，再根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，P>0.1，I2<50%說明研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型；相反，若P<0.1，I2>50%說明研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，采取隨機(jī)效應(yīng)模型，此時運(yùn)用亞組分析或敏感性分析查找異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果和納入研究的基本信息

初檢文獻(xiàn)366 篇，其中中文215 篇，英文151 篇，逐步篩查后，最終納入10 項(xiàng)RCT[4-13]，均為中文文獻(xiàn)。共計(jì)868 例患者，其中微血管減壓組444 例，射頻熱凝組424 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究信息見表1。

表1 納入研究的一般資料

2.2 質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)工具對10 項(xiàng)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果示：3 項(xiàng)研究報(bào)道并正確使用了隨機(jī)方法，多數(shù)研究未報(bào)道分配隱藏方案、實(shí)施偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚，10 項(xiàng)研究均未介紹是否對研究結(jié)局作盲法評價(jià)，6 項(xiàng)研究明確報(bào)道了失訪及退出人數(shù)和原因。納入研究的質(zhì)量評價(jià)見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率

2.3.1.1 術(shù)后1周有效率

圖1 MVD和RFT治療TN的文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

Random sequence generation(selection bias)為隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)，Allocation concealment(selection bias)為分配隱藏(選擇偏倚)，Blinding of participants and personnel(performance bias)為對研究者和受試者施盲(實(shí)施偏倚)，Blinding of outcome assessment(detection bias)為研究結(jié)局盲法評價(jià)(測量偏倚)，Incomplete outcome data(attrition bias)為結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)，Selection reporting(reporting bias)為選擇性報(bào)告研究結(jié)果(報(bào)告偏倚)，Other bias為其他來源(其他偏倚)，Low risk of bias為低風(fēng)險(xiǎn)，Unclear risk of bias為未知風(fēng)險(xiǎn)，High risk of bias為高風(fēng)險(xiǎn)

5 項(xiàng)研究[8，9，11-13]報(bào)道了術(shù)后1 周有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=86%，P<0.000 1，異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：MVD組和RFT組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.87，95%CI:0.09～8.18，P=0.90)(見圖3)；由于異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析以明確異質(zhì)性來源，去除張艷麗[12]的研究，得I2=42%，P=0.16，認(rèn)為此研究為異質(zhì)性主要來源，排除該研究后，Meta結(jié)果顯示，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.18，95%CI:0.89～5.35，P=0.09)(見圖4)，兩組手術(shù)后1 周有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.1.2 術(shù)后3 周有效率

2 項(xiàng)研究[6，10]報(bào)道了術(shù)后3 周疼痛緩解例數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=0%，P=0.90，表明不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示：MVD組術(shù)后3 周有效率高于RFT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.99，95%CI:1.45～6.13，P=0.003)(見圖5)。

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

2.3.1.3 術(shù)后1個月有效率

3 項(xiàng)研究[4，6，10]報(bào)道了術(shù)后1個月的有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=0%，P=0.93，表明不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示，MVD組術(shù)后1個月有效率高于RFT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.05，95%CI:1.52～6.11，P=0.002)(見圖6)。

2.3.1.4 術(shù)后3個月有效率

2 項(xiàng)研究[6，10]報(bào)道了術(shù)后3個月的有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=0%，P=0.95，表明不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果示，MVD組術(shù)后1個月有效率高于RFT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=11.74，95%CI:3.31～41.60，P=0.000 1)(見圖7)。

2.3.1.5 術(shù)后12 個月有效率

2 項(xiàng)研究[5，7]報(bào)道了術(shù)后12 個月有效率，Meta分析結(jié)果示，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.19，95%CI:0.95～5.03，P=0.06)(見圖8)。

2.3.2 復(fù)發(fā)率

4 項(xiàng)研究[6，8，10，13]報(bào)道并提供了復(fù)發(fā)率發(fā)生例數(shù)，Meta分析結(jié)果顯示，MVD組和RFT組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.45，95%CI:0.20～0.98，P=0.05)(見圖9)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=0%，P=0.53，表明不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

2.3.3 并發(fā)癥發(fā)生率

4 項(xiàng)研究[6，8，10，12]報(bào)道并提供了并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=22%，P=0.28，表明MVD組和RFT組間不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.49，95%CI:0.88～2.52，P=0.14)(見圖10)。

2.3.4 死亡率

3 項(xiàng)研究[5，6，10]報(bào)道并提供了死亡例數(shù)，Meta分析結(jié)果顯示，MVD組和RFT組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.46，95%CI:0.28～7.57，P=0.66)(見圖11)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=0%，P=0.86，表明不存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

Study or subgroup為研究組；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；Odds Ratio(OR)為比值比；95%CI為95%置信區(qū)間；Test for overall effect為總OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn))結(jié)果；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Tau2為方差分量；Chi2為卡方值；df為自由度

3 討 論

TN發(fā)病率逐年上升，對患者生活質(zhì)量造成較大影響，劇烈疼痛可導(dǎo)致心理困擾甚至可能導(dǎo)致自殺[14]。TN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，傳統(tǒng)認(rèn)為血管壓迫與TN之間可能存在聯(lián)系，并通過血管減壓使三叉神經(jīng)痛的癥狀消退，而Frederickson等[15]對血管壓迫與TN的關(guān)系提出了質(zhì)疑，認(rèn)為全身的血管與許多外周神經(jīng)存在密切關(guān)聯(lián)，卻未引起疼痛，表明單獨(dú)的機(jī)械刺激不能解釋TN的疼痛。TN的初始治療通常是藥物治療，但當(dāng)治療失敗時，微創(chuàng)手術(shù)成為主要治療方法，此類手術(shù)包括MVD，RFT，伽瑪?shù)斗派渫饪剖中g(shù)，經(jīng)皮球囊壓縮術(shù)，脈沖射頻和鞘內(nèi)注射肉毒桿菌、苯酚甘油和無水酒精等物質(zhì)[16]。以上手術(shù)方式都能不同程度地緩解疼痛，同時也會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，目前對外科治療的療效和安全性評價(jià)參差不齊。本文利用循證醫(yī)學(xué)方法，盡可能全面檢索并分析已發(fā)表的關(guān)于MVD和RFT治療TN的隨機(jī)對照研究。

20世紀(jì)60年代，Jannetta[17]提出MVD概念并將其用于治療TN且療效確切。MVD是一種分離壓迫神經(jīng)的治療方法，因其治療效果顯著、安全、低復(fù)發(fā)率、保護(hù)神經(jīng)和血管功能而成為治療TN的主要方法之一[18]。傳統(tǒng)認(rèn)為血管在入腦橋區(qū)壓迫三叉神經(jīng)，從而導(dǎo)致面部疼痛，目前研究表明這是主要但不是唯一病因[19]。直到現(xiàn)在，仍然沒有統(tǒng)一闡明TN的發(fā)病機(jī)制。MVD緩解疼痛的機(jī)制尚未完全了解，但它能緩解違規(guī)血管導(dǎo)致受損軸突的髓鞘再生。MVD并發(fā)癥包括面部麻痹或虛弱、聽力喪失、小腦損傷、感染、死亡和腦脊液漏[20]。在治療MVD過程中，準(zhǔn)確定位并正確處理責(zé)任血管是MVD成功的關(guān)鍵，是提高療效的有效方法。MVD療效優(yōu)于其他手術(shù)方式，是治療三叉神經(jīng)痛的首選術(shù)式。RFT是治療TN最常用的治療方法之一，可以在80%～90%的患者中實(shí)現(xiàn)完全緩解疼痛[21]，基本原理如下：感覺神經(jīng)纖維由有髓的A纖維(包括Aα、Aβ、Aγ和Aδ)和無髓的C纖維構(gòu)成，其中Aδ和C纖維負(fù)責(zé)傳導(dǎo)痛覺，由于不同的神經(jīng)纖維對溫度敏感性不同，當(dāng)溫度達(dá)到70～75 ℃時，Aδ和C纖維開始變性，疼痛沖動傳導(dǎo)中斷，同時保留了傳導(dǎo)觸覺及運(yùn)動覺的粗纖維。RFT通過選擇性破壞傳導(dǎo)痛覺的Aδ和C纖維而達(dá)到治療疼痛的目的。根據(jù)不同的報(bào)告研究，有效率和復(fù)發(fā)率有所不同，可能與穿刺方法和外科醫(yī)生的熟練程度有關(guān)[22]。接受RFT的患者可能會出現(xiàn)并發(fā)癥，例如面部麻木、角膜反射減弱、咀嚼肌無力和顱內(nèi)出血等，這些并發(fā)癥可能是手術(shù)穿刺和射頻期間的熱量損傷神經(jīng)元引起的[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)大量患者在≥70 ℃的RFT后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(其中一些是不可逆轉(zhuǎn)的)，RFT在<70 ℃時達(dá)到可接受的疼痛緩解，但并發(fā)癥較少。盲探穿刺法是RFT傳統(tǒng)的穿刺方式，該方法通過多次盲穿，憑借穿刺落空感判斷是否進(jìn)入卵圓孔內(nèi)，由于反復(fù)穿刺導(dǎo)致穿刺部位劇痛，以致一些患者難以忍受疼痛而中止手術(shù)。此外，由于操作時間較長、損傷大、不良反應(yīng)多、手術(shù)療效差等缺點(diǎn)，該穿刺法逐漸被淘汰。隨著技術(shù)的發(fā)展，盲探穿刺逐漸被CT，C臂或X線輔助下穿刺所替代，在提高手術(shù)成功率的同時，降低并發(fā)癥發(fā)生率，縮短手術(shù)時間，減少組織損傷，有效緩解患者疼痛。RFT是臨床醫(yī)生治療TN的常用術(shù)式，由于其微創(chuàng)、價(jià)格適中、療效確切、重復(fù)性好，因此在治療TN患者中得到廣泛應(yīng)用。本Meta分析結(jié)果示：MVD緩解疼痛有效率高于RFT，術(shù)后復(fù)發(fā)率無明顯區(qū)別。由于在評價(jià)術(shù)后1 周有效率時研究間存在明顯異質(zhì)性，敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來源于張艷麗[12]的研究，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：研究過程中對一些難治性TN患者輔以X線和CT進(jìn)行卵圓孔定位，從而進(jìn)一步提高手術(shù)成功率，降低并發(fā)癥發(fā)生率；患者體位的轉(zhuǎn)換顯著降低了并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率；該研究中研究對象并非都能找到責(zé)任血管，降低了MVD療效。MVD短期療效好于RFT，由于隨訪時間較短，兩者長期療效有待進(jìn)一步研究。MVD和RFT治療TN手術(shù)安全性方面無明顯區(qū)別。研究報(bào)道MVD的并發(fā)癥表現(xiàn)為顱內(nèi)出血、腦水腫、腦梗死、假性腦脊膜炎，RFT出現(xiàn)角膜反應(yīng)遲鈍，MVD和RFT均出現(xiàn)腦脊液漏、面部麻木、運(yùn)動功能減退、顱神經(jīng)損傷、消化道癥狀、聽力下降等并發(fā)癥，兩組間并發(fā)癥發(fā)生率無明顯區(qū)別；二者均有死亡病例報(bào)道，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究存在一定的局限性：盡管對國內(nèi)外主要的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索，依然存在檢索不全面可能；納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，以致可能存在一定的發(fā)表偏倚，且本研究納入的中文文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，樣本量較小，缺少多中心、大樣本隨機(jī)對照研究；本文納入研究未進(jìn)行隨訪或隨訪時間長短不一，可能影響結(jié)果；納入研究評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不盡相同或未提供，可能影響研究結(jié)果。

綜上所述，在治療TN時，MVD術(shù)后短期有效率優(yōu)于RFT，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種手術(shù)方式各有優(yōu)劣，具體選用何種術(shù)式應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況選擇。受納入研究質(zhì)量和樣本量的限制，上述結(jié)論還需更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。