楊士桂 林海 楊虹 (溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 溫州 325200)

2型糖尿病的發(fā)病與胰島素抵抗及胰島素分泌不足有關(guān)〔1〕。證實維生素D參與了人體葡萄糖代謝過程，而維生素D缺乏可增加糖調(diào)節(jié)受損及2型糖尿病的患病風(fēng)險〔2〕。炎癥反應(yīng)是2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一，其可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能發(fā)生障礙和胰島素抵抗增加。血清25羥維生素D〔25(OH)D〕水平與炎癥指標(biāo)呈負(fù)性相關(guān)，提示維生素D水平降低可能導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)發(fā)生〔3〕。維生素D可通過影響胰島素抵抗參與2型糖尿病的發(fā)生，且維生素D對炎癥因子也具有重要調(diào)控作用，但其對維生素D參與2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制尚未明確〔4〕。本研究旨在對2型糖尿病患者25(OH)D水平進(jìn)行檢測，并通過對維生素D缺乏2型糖尿病患者補充活性維生素D聯(lián)合有氧運動干預(yù)，研究維生素D缺乏是否增加2型糖尿病患者胰島素抵抗，且補充維生素D聯(lián)合有氧運動對改善胰島素抵抗具體效果及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1納入對象 研究設(shè)計內(nèi)容獲得溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，選取2019年1～8月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院接受治療的老年維生素D缺乏2型糖尿病患者150例作為研究對象。納入者及其家屬對本次研究實施的內(nèi)容均知情，并簽署知情同意書。其中男59例，女91例；年齡63～82歲，平均年齡(75.34±4.11)歲；體重指數(shù)(BMI)22～25 kg/m2，平均(23.57±0.98)kg/m2；糖尿病病程2～7年，平均(5.44±1.03)年。隨機(jī)分組，4組性別、年齡、BMI、糖尿病病程、收縮壓及舒張壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病患者均需符合《中國糖尿病防治指南》〔5〕內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)2011年美國內(nèi)分泌學(xué)會維生素D臨床診療指南對維生素D水平的評定標(biāo)準(zhǔn)，將入選者血清25(OH)D<20 ng/ml定為維生素D缺乏。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無消化系統(tǒng)疾病、甲狀旁腺疾??；③近3個月未使用胰島素、鈣劑和維生素D制劑；④近1個月內(nèi)未服用雌激素或糖皮質(zhì)激素類藥物；⑤年齡≥60歲；⑥糖化血紅蛋白水平在過去的3個月≤8.0%且保持穩(wěn)定，并在近期內(nèi)沒有更換過和計劃更換降血糖藥；⑦近1年內(nèi)沒有運動鍛煉習(xí)慣。

組別n男/女(n)年齡(歲)BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)維生素D組4016/2475.38±4.0323.49±0.355.76±1.01138.67±4.3584.38±6.12運動組4018/2273.99±5.7823.56±0.765.68±2.23138.98±5.8985.67±4.98聯(lián)合組4017/2374.67±4.6823.41±0.225.31±2.59140.46±2.1386.94±3.18對照組308/2275.29±4.2323.58±0.435.13±1.35139.78±4.1185.38±5.11χ2或F值2.7310.7000.9290.8471.363 1.808P值0.4350.5540.4280.4700.2560.148

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①維生素D及鈣劑過敏者；②吸煙、酗酒者；③近期有急性感染、應(yīng)激情況者；④合并糖尿病急性并發(fā)癥者；⑤心肝腎功能不全、骨質(zhì)疏松及骨折者；⑥曾使用胰島素治療者。

1.5方法 ①收集入選者年齡、性別、2型糖尿病家族史，入選者穿著輕薄衣褲及脫去鞋子后測量身高、體重，體重除以身高的平方計算BMI；入選者休息5 min及10 min時分別測量一次收縮壓及舒張壓。②維生素D組口服骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150011，規(guī)格0.25 μg/粒)，1粒/次，1次/d，同時口服鈣爾奇D片(惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格600 mg/片)，1片/次，1次/d。運動組有氧運動干預(yù)：指導(dǎo)患者從餐后1 h開始，根據(jù)Ⅳ級運動處方進(jìn)行，包括熱身、基本運動及放松訓(xùn)練三部分，熱身環(huán)節(jié)以肢體活動如伸展、下蹲、旋轉(zhuǎn)為主，每個動作練習(xí)3～5組，持續(xù)3～5 min，共15～20 min；基本運動主要包括有氧健身操、常規(guī)跑步、一定的肢體強(qiáng)度訓(xùn)練，每項運動可進(jìn)行30 min，共50～60 min；放松訓(xùn)練以形體塑造、瑜伽、慢跑、游泳為主，每項運動可進(jìn)行30 min，共50～60 min。聯(lián)合組補充活性維生素D聯(lián)合有氧運動干預(yù)治療：方法同維生素D組、運動組。對照組服用與活性維生素D同規(guī)格、同廠家、同劑量的安慰劑進(jìn)行治療。入選者均治療3個月后觀察臨床指標(biāo)。

1.6評價指標(biāo) 分別在治療前及治療3個月后早晨，空腹抽取患者5 ml靜脈血，經(jīng)CTK32R自動脫蓋離心機(jī)(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司)，以3 000～5 000 r/min的速度離心，取血清待檢測。①使用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清25(OH)D水平；②采用ARCHITECT c16000生化檢測儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司)對空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6及空腹C肽的水平進(jìn)行檢測。③計算并分析胰島素抵抗水平，胰島素抵抗水平=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/L)/22.5。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗，方差分析，χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1空腹血糖、空腹胰島素及胰島素抵抗水平 治療后，維生素D組、運動組及聯(lián)合組空腹血糖、空腹胰島素及胰島素抵抗水平均低于治療前，且聯(lián)合組空腹血糖、空腹胰島素及胰島素抵抗水平均低于維生素D組、運動組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后上述指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

時間組別n空腹血糖(mmol/L)空腹胰島素(mIU/L)胰島素抵抗水平25(OH)D(nmol/L)空腹C肽(ng/ml)糖化血紅蛋白(%)治療前維生素D組407.43±0.9224.35±6.348.04±1.3623.03±3.122.57±0.868.07±1.10運動組407.39±0.9525.42±5.468.35±1.2324.01±2.112.67±0.328.06±1.13聯(lián)合組407.41±0.3624.48±6.418.06±1.3423.21±3.032.43±0.898.09±1.03對照組307.42±0.3824.68±5.988.14±1.2223.25±3.012.51±0.768.05±1.06F/P值0.022/0.9960.248/0.8630.480/0.6970.930/0.4280.735/0.5330.009/0.999治療后維生素D組406.99±0.231)2)21.38±6.961)2)6.64±0.961)2)31.23±4.641)2)3.41±0.781)2)5.69±1.221)2)運動組406.94±0.471)2)20.40±6.511)2)6.29±0.721)2)29.98±3.871)2)2.99±0.741)2)6.35±1.351)2)聯(lián)合組405.12±0.461)17.23±5.231)3.92±0.591)38.35±5.621)3.99±0.461)4.53±2.321)對照組307.39±0.592)24.65±5.482)8.10±1.012)24.34±1.012)2.52±0.832)8.03±1.072)F/P值197.196/0.0008.629/0.000158.358/0.00063.602/0.00027.566/0.00028.595/0.000

與同組治療前對比:1)P<0.05；與聯(lián)合組對比:2)P<0.05；表3同

2.225(OH)D、空腹C肽及糖化血紅蛋白水平 治療后，維生素D組、運動組及聯(lián)合組25(OH)D、空腹C肽均高于治療前，糖化血紅蛋白低于治療前，且聯(lián)合組25(OH)D、空腹C肽均分別高于維生素D組、運動組及對照組，糖化血紅蛋白低于維生素D組、運動組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后上述指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3TNF-α及IL-6水平 治療后，維生素D組、運動組及聯(lián)合組TNF-α、IL-6均低于治療前，且聯(lián)合組TNF-α、IL-6均低于維生素D組、運動組及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療前后上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 4組TNF-α及IL-6水平對比

3 討 論

目前，2型糖尿病的患病率逐年上升，且預(yù)測2035年預(yù)計將突破6億〔6〕。有研究統(tǒng)計，糖尿病所導(dǎo)致的病殘、病死率僅次于癌癥及心血管疾病〔7〕。而且糖尿病患者易發(fā)生冠心病、腦卒中、慢性腎臟疾病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥，對患者健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重危害，對社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔8〕。因此，如何采取合理、有效的措施對2型糖尿病患者的治療具有重大意義。

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，通常是由多種因素聯(lián)合導(dǎo)致。體內(nèi)及體外研究均發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，經(jīng)葡萄糖刺激的胰島素分泌及維持正常糖耐量通常依賴于維生素D〔9〕。有學(xué)者對健康人群進(jìn)行葡萄糖鉗夾試驗時發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與胰島素分泌第1時相、第2時相呈顯著正相關(guān)〔10〕。陳海燕等〔11〕研究表明，使用維生素D治療患者的空腹血糖值均顯著低于使用常規(guī)治療的患者，長期補充維生素D有助于改善2型糖尿病肥胖患者的胰島素抵抗水平，達(dá)到更好的血糖控制。本次研究結(jié)果與上述研究具有一致性。文獻(xiàn)指出，維生素D可通過影響胰島素抵抗參與2型糖尿病的發(fā)生，且維生素D對炎癥因子也具有重要調(diào)控作用〔12,13〕。血清25(OH)D能夠激活患者體內(nèi)的L型鈣離子通道，從而使Ca2+進(jìn)入其胰島細(xì)胞內(nèi)，最終使其大量釋放胰島素，進(jìn)而達(dá)到降低2型糖尿病患者血糖值的作用〔14,15〕。但當(dāng)患者體內(nèi)血清25(OH)D水平較低時，其不僅容易降低胰島素的敏感性，同時容易促使患者體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而增加胰島素抵抗水平〔16,17〕。本次研究表明，對2型糖尿病患者使用維生素D聯(lián)合有氧運動進(jìn)行干預(yù)治療，能夠有效降低患者的空腹血糖水平，改善其胰島素抵抗情況，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，療效顯著。同時，規(guī)律的有氧運動能夠輔助降低2型糖尿病患者血糖水平，改善其血管內(nèi)皮功能，降低血不良細(xì)胞因子水平〔18〕。