趙夢 陳明 王麗 胡孫裔

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)屬肝臟慢性進展性炎癥，病程往往呈慢性波動，成年女性多見，兒童少發(fā)，臨床缺乏典型癥狀，以肝組織學呈界面性肝炎、高免疫球蛋白G、肝功能異常等為主要臨床特征，部分患者病情可發(fā)展為肝硬化甚至肝衰竭[1-3]。按自身抗體類型可將該病分為AIH-1型和AIH-2型，二者起病方式、發(fā)病年齡存在一定差別；而臨床診斷多參考國際自身免疫性肝病小組制定的AIH評分系統(tǒng)，但該系統(tǒng)按成人發(fā)病特征而設(shè)計，對患兒的實用性欠佳[4]。目前該病多行激素、硫唑嘌呤等治療，3年內(nèi)可達臨床組織學緩解目的，但多數(shù)患者停藥困難，往往需終身治療[5]?，F(xiàn)階段臨床研究多側(cè)重于成人患者，關(guān)于兒童患者臨床特點與預后的報道較少，本研究回顧性分析了138例AIH患兒的臨床特點和治療預后情況，為臨床診治提供參考。

資料與方法

一、 一般資料

2016年8月至2019年8月襄陽市中心醫(yī)院收治的AIH患兒138例，男57例，女81例，年齡2～17歲，平均(9.5±2.5)歲。納入標準：①參照《自身免疫性肝病診斷和治療指南》[6]確診；②年齡≥2歲，初次診斷、首次治療者；③既往無肝毒性藥物服用史；④臨床資料完整。排除標準：①伴肺、腦及血液、消化系統(tǒng)等原發(fā)性疾?。虎诰凭?、藥物性、遺傳代謝性肝病等所致肝功能異常的特定肝病者；③腫瘤性疾病及其他感染性疾??；④血細胞<2.5×109/L。

二、 方法

采集患兒一般資料，包括診斷方式、臨床分型、起病方式、臨床表現(xiàn)等，分析臨床治療及預后。纖維化分期、炎癥分級、臨床療效、復發(fā)均參考文獻[2]。完全緩解：癥狀消失，肝組織學改善，或?qū)嶒炇抑笜?如膽紅素等)恢復正常；部分緩解：臨床癥狀及實驗室相應指標改善明顯；復發(fā)：生化指標明顯緩解后轉(zhuǎn)氨酶再次異常上升。

三、 統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、 臨床一般資料

138例患兒中，起病至確診時間為12 d～90個月，平均(20.5±5.5)個月；96例依據(jù)IAIHG簡化診斷評分系統(tǒng)確診，39例根據(jù)IAIHG綜合診斷評分系統(tǒng)確診，3例按病理及治療效果確診。臨床分型：AIH-1型96例，AIH-2型42例。起病方式：暴發(fā)性肝衰竭6例，急性病毒性肝炎類似表現(xiàn)51例，轉(zhuǎn)氨酶升高39例，隱匿性發(fā)作(輕度黃疸等癥狀持續(xù)>6個月)27例，伴肝硬化和門脈高壓15例。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱6例(4.35%)，惡心、乏力12例(8.70%)，轉(zhuǎn)氨酶異常39例(28.26%)，黃疸81例(58.70%)。影像學示肝硬化60例(43.48%)，急或亞急性肝衰竭各3例(2.17%)，慢性肝衰竭3例(2.17%)。AIH-1型者合并癥：炎癥性腸病6例(4.35%)，原發(fā)性硬化性膽管炎9例(6.52%)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例(2.17%)，原發(fā)性膽汁性膽管炎3例(2.17%)。入院時所有患兒均有肝功能異常，AIH-1型者γ球蛋白、免疫球蛋白G顯著高于AIH-2型者(P<0.05)，見表1。

二、肝組織病理結(jié)果

117例行肝活組織檢查，結(jié)果顯示界面性肝炎108例(92.31%)，玫瑰花結(jié)9例(7.69%)，漿細胞或淋巴細胞浸潤69例(58.97%)；融合灶狀壞死或橋接壞死42例(35.90%)，肝細胞點灶狀壞死72例(61.54%)，假小葉形成36例(30.77%)，伴原發(fā)性膽汁性膽管炎3例(2.56%)，伴原發(fā)性硬化性膽管炎9例(7.69%)。肝臟炎癥分級G≥3級占56.41%(66/117)，纖維化分期S≥3級占66.67%(78/117)。其中AIH-1型者肝臟炎癥分級G≥3級、纖維化分期S≥3級分別占61.54%(48/78)、69.23%(54/78)，AIH-2型者分別占46.15%(18/39)、61.54%(24/39)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.503、0.692，均P>0.05)。24例于治療前后予以肝穿刺術(shù)，其中3例肝臟炎癥與纖維化均無明顯改善，18例均明顯減輕，3例前者減輕但后者無明顯改善。

表1 AIH-1型和AIH-2型患兒生化指標比較

三、治療及預后

120例行糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療，總療程2～125個月。其中93例單純激素治療，潑尼松龍(北京紫竹藥業(yè))1.5～2.0 mg/kg，總量低于60 mg/d，根據(jù)病情適當加用保肝藥(如甘草酸苷類、熊去氧膽酸等)。72例(77.42%)完全緩解，21例(22.58%)部分緩解；33例完全緩解后激素減量期有肝功能反跳現(xiàn)象出現(xiàn)，激素調(diào)整后正常。27例硫唑嘌呤聯(lián)合激素治療，激素治療同上，硫唑嘌呤(國藥準字H33020153，浙江奧托康制藥)0.5 mg/(kg·d)，按病情變化可加至2.0～2.5 mg/(kg·d)。15例完全緩解，9例部分緩解，3例無效自行出院，其中9例完全緩解后有肝功波動現(xiàn)象出現(xiàn)。18例未行激素治療，其中6例(33.33%)因患兒年幼未用，9例家屬拒絕，僅行復方甘草酸苷治療改善肝功能；未接受治療有3例，因出現(xiàn)肝性腦病伴急性肝衰竭而轉(zhuǎn)院，最終失訪。

120例患兒中，87例(72.50%)完全緩解，30例(25.00%)部分緩解，3例(2.50%)無應答。完全緩解后激素減量期45例(51.72%)復發(fā)，其中3例自行停藥后復發(fā)因肝衰竭自行出院失訪，27例多次復發(fā)。AIH-1型單用激素、硫唑嘌呤聯(lián)合激素者完全緩解率分別為76.19%(48/63)、33.33%(6/18)，AIH-2型者分別為80.00%(24/30)、100.00%(9/9)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.169、0.595，均P>0.05)。AIH-1型、AIH-2型者復發(fā)率分別為50.00%(27/54)、54.55%(18/33)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.170，P=0.681)。所有患兒中有3例失訪，其余隨訪0.3～10.5年，中位隨訪3.4年。

討 論

全球范圍內(nèi)AIH均有發(fā)病，患病率地域、種族差異明顯，國外報道兒童AIH年發(fā)病率為0.23/10萬，其中AIH-1型占2/3以上，AIH-2型發(fā)病相對較早，6月齡亦可發(fā)病[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，138例患兒中2歲為最小發(fā)病年齡，AIH-1型占69.57%，與上述研究有一定偏差，可能與樣本量大小有關(guān)。目前臨床已證實AIH發(fā)病方式包括隱匿性發(fā)作、類似急性病毒性肝炎樣表現(xiàn)等，而本研究中多見于急性發(fā)病，但何種臨床類型發(fā)病更早、病情進展更快尚需今后論證。本研究發(fā)現(xiàn)，AIH-1型者γ球蛋白、免疫球蛋白G明顯高于AIH-2型者，與既往報道[8]相似，但二者治療預后方面并無顯著變化。

目前兒童AIH診斷標準仍參考成人，包括IAIHG綜合診斷評分系統(tǒng)、IAIHG簡化診斷評分系統(tǒng)，但上述評分系統(tǒng)并非完全適合青少年，可能存在漏診[9]。本研究中，96例參考IAIHG簡化診斷評分系統(tǒng)確診，39例參考IAIHG綜合診斷評分系統(tǒng)確診，3例按病理及治療效果確診，證實了上述觀點。最新AIH診斷標準指出，疑似免疫球蛋白G正?；蜃陨砜贵w呈陰性的患兒建議予以肝活檢確診，其典型病理學表現(xiàn)為界面性炎癥、玫瑰花結(jié)、淋巴細胞或漿細胞浸潤，與本研究結(jié)果相符[10]。AIH發(fā)作期或急性期，與漿細胞大量浸潤或界面性肝炎比較，全小葉性肝炎更具診斷意義[11]。本研究中，未發(fā)現(xiàn)全小葉性肝炎，可能與患兒病情穩(wěn)定后接受肝穿刺術(shù)有關(guān)；而42例見橋接壞死或融合灶狀壞死，炎癥程度較發(fā)作期緩解，但纖維化表現(xiàn)更為嚴重。另外，本研究中，肝臟病理提示肝臟炎癥分級G≥3級占56.41%、纖維化分期S≥3級占66.67%，證實患兒病變程度較重，均屬進展期肝病。

目前AIH多采取糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療，潑尼松龍為常用藥物，單用潑尼松龍2個月后大部分患者轉(zhuǎn)氨酶水平可下降80%[12]。而硫唑嘌呤屬類固醇備選方案，單純類固醇治療轉(zhuǎn)氨酶未下降或伴嚴重類固醇不良反應時加用，因其存在肝毒性，故不建議硫唑嘌呤與類固醇起始聯(lián)合治療[13-14]。有報道發(fā)現(xiàn)，兒童AIH治療10年生存率>90%，但停藥困難，藥物不良反應明顯[15]。本研究中，120例接受糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療，完全緩解率為72.50%，提示糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療兒童AIH療效可靠。而24例患兒治療前后均接受肝穿刺術(shù)，18例肝臟炎癥與纖維化明顯減輕，進一步證實糖皮質(zhì)激素規(guī)范治療效果可靠。但患兒完全緩解后停藥困難，約50%的患兒易復發(fā)，需增加硫唑嘌呤或激素用量，延長治療時間[16]。本研究中，完全緩解后激素減量期復發(fā)率為51.72%，與上述報道相符。此外，患兒長期應用激素可能影響代謝及生長發(fā)育，如骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障，臨床應引起足夠重視。目前針

對難治性AIH，臨床建議二線治療用藥首選嗎替麥考酚酯或英夫利昔單抗等。本研究中，僅3例屬難治性AIH，由于患兒病情進展迅速，故尚未采用二線藥物治療。

綜上，兒童AIH臨床表現(xiàn)復雜，AIH-1型多見，病情進展迅速，臨床多行激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤治療，但往往需長期治療，且易復發(fā)。本文屬回顧性分析，樣本量偏小，未探討兒童AIH易感基因及自身抗體，今后需深入研究。