莫 逆，鐘 華

目的：采用光學相干斷層掃描血管成像術(OCTA)觀察正常人和原發(fā)性開角型青光眼(POAG)患者盤周毛細血管(RPC)層的視盤區(qū)血管密度情況，探討該技術對POAG的診斷能力。

方法：本研究為橫斷面研究，納入明確診斷為POAG患者45例60眼，健康受試者48例60眼為正常對照組。采用OCTA技術對所有受檢者視乳頭區(qū)掃描，測量視乳頭區(qū)RPC層血管密度和縱行C/D比值。Humphrey視野檢測MD、PSD值。分析血管密度和C/D比值的相關性；采用ROC曲線和AUC評價患者血管密度各參數(shù)的診斷效能并進行成對比較。

結果：血管密度隨著青光眼的加重而降低，視盤內(nèi)毛細血管密度和視盤內(nèi)血管密度與MD值及PSD值相關性較弱，其它各血管密度參數(shù)與MD值及PSD值具有很強的相關性。全區(qū)域毛細血管密度、視乳頭周圍毛細血管密度、全區(qū)域血管密度、視乳頭周圍血管密度AUC>0.9，具有較高的診斷價值，各參數(shù)間均無差異(P>0.05)；視盤內(nèi)毛細血管密度、視盤內(nèi)血管密度的診斷效力明顯低于其它參數(shù)(均P<0.05)，AUC分別為0.85、0.88。

結論：與正常對照組相比，POAG組血管密度明顯下降，并且隨著病情進展而加重；視盤區(qū)血管密度是評估POAG患者結構損傷的良好指標，在POAG的診斷和隨訪中具有重要意義，而視盤內(nèi)血管密度和毛細血管密度對POAG的診斷效能明顯低于其它血管參數(shù)。

0 引言

原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)是以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡、軸突丟失至視神經(jīng)損傷和視野缺損為特征的慢性嚴重的致盲性眼病。POAG發(fā)病機制尚不明確，目前主要有機械壓力學說、血管學說、基因學說。血管學說認為眼內(nèi)壓升高或其他影響眼內(nèi)血流的因素致使眼部血液灌注的減少最終導致青光眼性視神經(jīng)損害[1-4]。眼部血液循環(huán)的障礙如糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭血管病變及全身血液循環(huán)障礙如高血壓、顱內(nèi)壓降低、高粘血癥等都可造成視乳頭血循環(huán)障礙、視乳頭缺血，導致或加劇青光眼性視神經(jīng)損害[5-8]。因此，研究血液微循環(huán)障礙在青光眼發(fā)病機制中的作用，對青光眼的診斷和治療具有非常重要的意義。光學相干斷層掃描血管成像術(optical coherence tomography angiography，OCTA)能夠在短時間內(nèi)對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜血管密度進行無創(chuàng)、客觀、準確、可重復的定量測量，是檢測青光眼視乳頭局部微循環(huán)的新方法[9-11]。最近關于OCTA在青光眼中的應用研究表明，OCTA可用于青光眼的診斷、分期和檢查，并進一步闡明了微循環(huán)和視神經(jīng)血流在青光眼發(fā)病中的作用[12]。本研究通過OCTA觀察正常人和POAG患者神經(jīng)纖維層內(nèi)的放射狀盤周毛細血管(radial peripapillary capillaries，RPC)層的血管密度情況，探討該技術在POAG患者中的診斷效力。

1 對象和方法

1.1對象 2018-01/2019-08大理州人民醫(yī)院眼科門診明確診斷為POAG患者45例60眼，其中包括早期20眼，中期20眼，晚期20眼，同期納入健康受試者48例60眼為正常對照組。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署受試者知情同意書。

1.1.1納入標準 POAG組：(1)POAG診斷明確，POAG診斷標準參照《我國原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(2014年)》[13]；(2)UBM檢查前房角開放；(3)最佳矯正視力≥4/40；(4)屈光度在+1.0～-1.5DS，散光度數(shù)在±1.0DC之間。

1.1.2排除標準 (1)非青光眼性的視野損害(如視神經(jīng)炎、視乳頭水腫、缺血性視神經(jīng)病變等、顱腦疾病等)；(2)存在視網(wǎng)膜血管異常或者可能影響視野結果的視網(wǎng)膜疾病，如嚴重白內(nèi)障、動/靜脈阻塞、黃斑疾病、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎或者活動性眼內(nèi)炎等眼內(nèi)疾??；(3)繼發(fā)性青光眼以及受過影響視覺通路的眼外傷患者；(4)不愿意按照項目要求進行檢查的患者，或其它不能獲得可靠的視野結果的患者。

1.2方法

1.2.1檢查方法 所有的參與者都完成視力、屈光度及最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈及聯(lián)合+90D前置鏡、UBM等眼科檢查。

1.2.2視野檢查 使用Humphrey視野計檢查視野，包括24-2及30-2測試程序，獲取視野指數(shù)(visual field indices，VFI)(%)、視野平均缺損(mean deviation,MD)(dB)、視野模式標準偏差(pattern standard deviation,PSD)(dB),可靠的視野報告結果為固視丟失率<20%，假陽性率<15%，假陰性率<33%。

1.2.3 OCT掃描視神經(jīng)乳頭 所有受檢者采用Angio OCT量化標準2.0版本的HD AngioDisc [4.5]程序以視乳頭為中心，進行4.5mm×4.5mm的掃描，獲取RPC層的血管分布情況，通過三維全面去投影、視盤血流和結構同步掃描、視盤血流密度改良分區(qū)(大小血管分離)、改良分層定義和自定義分層更好地評估和觀察青光眼視盤內(nèi)血管密度和結構損傷情況。根據(jù)信號強度值(signal strength index，SSI)確定血流圖像質量，SSI>50選入分析，而SSI<50時需重新掃描或排除該受試對象。本研究所用OCTA參數(shù)為RPC層血管和毛細血管密度(%)包括全區(qū)域、視盤內(nèi)、視乳頭周圍區(qū)域，縱行C/D比值。全區(qū)域血管密度代表4.5mm×4.5mm掃描范圍內(nèi)的血管面積所占掃描面積的比例，而視盤內(nèi)區(qū)域定義為以視盤幾何中心為中心，半徑為2mm的圓形區(qū)域，而視乳頭周圍定義為2～4mm的環(huán)形區(qū)域，見圖1。

本研究POAG組患者根據(jù)Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS)[14]評分系統(tǒng)將POAG患者分為早期、中期、晚期。

2 結果

2.1一般情況 各組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；正常對照組與早期POAG患者VFI值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其它各組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；早期和中期C/D比值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其它各組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各組MD、PSD值比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2青光眼組與正常對照組OCTA血管密度值分析 全區(qū)域毛細血管密度、視乳頭周圍毛細血管密度、全區(qū)域血管密度、視乳頭周圍血管密度在正常對照組及早期、中期、晚期進行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且隨著疾病的加重血管密度逐漸降低。早期、中期POAG患者視盤內(nèi)毛細血管密度、視盤內(nèi)血管密度比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而其它各組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3血管密度與其它參數(shù)的相關性比較 血管密度各參數(shù)與年齡存在弱負相關性(r=-0.4～-0.2，均P<0.05)；視盤內(nèi)毛細血管密度、視盤內(nèi)血管密度與VFI和MD值存在強相關性(r=0.6～0.8，均P<0.01)，而其它血管密度參數(shù)與VFI和MD值存在極強相關性(r=0.8～0.9，均P<0.01)；視盤內(nèi)毛細血管密度和視盤內(nèi)血管密度與PSD值存在中等程度的負相關性(r=-0.6～-0.4，均P<0.01)，而其它血管密度參數(shù)與PSD值存在強負相關性(r=-0.8～-0.7，均P<0.01)；血管密度各參數(shù)與C/D比值存在強負相關性(r=-0.7～-0.6，均P<0.01)，見表3。

圖1 1名受試者OCTA報告圖。

注：aP<0.05vs正常對照組；cP<0.05vs早期POAG患者；eP<0.05vs中期POAG患者。

注：aP<0.05vs正常對照組；cP<0.05vs早期POAG患者；eP<0.05vs中期POAG患者。

2.4血管密度各參數(shù)AUC分析 視盤內(nèi)毛細血管密度與視盤內(nèi)血管密度AUC分別為0.85、0.88，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而其它各血管密度參數(shù)AUC>0.9，具有較高的診斷價值，進行兩兩比較，各組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而視盤內(nèi)毛細血管密度、視盤內(nèi)血管密度與其它血管密度各參數(shù)進行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，因此視盤內(nèi)毛細血管密度與視盤內(nèi)血管密度對POAG患者的診斷效力低于其它血管密度參數(shù)，見表4、5。

表3 OCTA血管密度與其它參數(shù)的相關性分析

血管密度年齡rPVFIrPMDrPPSDrPC/D比值rP全區(qū)域毛細血管密度-0.28<0.010.89<0.010.90<0.01-0.74<0.01-0.68<0.01視盤內(nèi)毛細血管密度-0.33<0.010.65<0.010.65<0.01-0.47<0.01-0.64<0.01視乳頭周圍毛細血管密度-0.26<0.010.89<0.010.90<0.01-0.74<0.01-0.65<0.01全區(qū)域血管密度-0.31<0.010.85<0.010.86<0.01-0.77<0.01-0.66<0.01視盤內(nèi)血管密度-0.32<0.010.71<0.010.70<0.01-0.54<0.01-0.68<0.01視乳頭周圍血管密度-0.27<0.010.85<0.010.86<0.01-0.77<0.01-0.63<0.01

注：|r|≤0.2極弱相關或無相關，0.2<|r|≤0.4弱相關，0.4<|r|≤0.6中等程度相關，0.6<|r|≤0.8強相關，0.8<|r|≤1.0極強相關。

表4 血管密度各參數(shù)AUC分析

檢驗結果變量AUC標準誤漸近顯著性水平95%CI下限值上限值全區(qū)域毛細血管密度0.960.02<0.010.920.99視盤內(nèi)毛細血管密度0.850.03<0.010.780.92視乳頭周圍毛細血管密度0.950.02<0.010.910.99全區(qū)域血管密度0.950.02<0.010.920.99視盤內(nèi)血管密度0.880.03<0.010.820.94視乳頭周圍血管密度0.950.02<0.010.920.99

注：0.5≤AUC≤0.7診斷價值較低，0.70.9診斷價值較高。

表5 AUC進行成對對比

血管密度全區(qū)域毛細血管密度ZP視盤內(nèi)毛細血管密度ZP視乳頭周圍毛細血管密度ZP全區(qū)域血管密度ZP視盤內(nèi)血管密度ZP全區(qū)域毛細血管密度----------視盤內(nèi)毛細血管密度3.01<0.01--------視乳頭周圍毛細血管密度0.970.332.79<0.01------全區(qū)域血管密度0.560.572.92<0.010.420.67----視盤內(nèi)血管密度2.4530.011.450.142.190.032.340.02--視乳頭周圍血管密度0.750.452.840.0050.340.700.300.772.190.03

3 討論

青光眼是世界范圍內(nèi)不可逆失明的主要原因，臨床上多數(shù)患者就診時已出現(xiàn)不可逆的青光眼性視神經(jīng)病變。目前，對于POAG特征性視神經(jīng)損害的主要因素，除病理性眼壓升高外，不少學者提出了血管缺血學說。傳統(tǒng)的視乳頭血液循環(huán)檢查方法包括：眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、彩色多普勒等。FFA中青光眼視乳頭血循環(huán)障礙主要表現(xiàn)為脈絡膜循環(huán)延遲或障礙，視乳頭熒光充盈缺損和局部各循環(huán)時間延遲，這些改變與視神經(jīng)的損害部位和損害程度有較高的一致性。但FFA是有創(chuàng)，必須注射造影劑，限制了其在青光眼中的應用。彩色多普勒是過去眼科臨床中最常用的方法，可獲得視乳頭大血管的血流動力學數(shù)據(jù)，包括血管的流速減緩，流動阻力增加。彩色多普勒具有無創(chuàng)性、高分辨率及高敏感性等特點，但只能測量視乳頭旁大血管，不能測量流速小的血管的血流變化，無法判斷組織灌注壓，因此無法進行更深層次的研究。OCTA是最近發(fā)展起來的一項技術，它能定量、快速、非侵入性評估視網(wǎng)膜和脈絡膜的微循環(huán)，以觀察青光眼視盤微血管變化，定量分析視乳頭血管，使得更早一步發(fā)現(xiàn)青光眼成為可能。本研究通過OCTA自動獲取RPC層血管密度信息，定量分析RPC層血管密度評估和觀察青光眼視盤區(qū)血管密度和結構損傷情況。

RPC位于RNFL下方的最表層毛細血管，營養(yǎng)視盤旁神經(jīng)纖維層，Daicker和Kornzweig等證實在青光眼病程中RPC層血管容易發(fā)生病理性損害，而RPC層損傷可能在臨床上表現(xiàn)為Bjerrum暗點，在青光眼視野損害過程中起重要作用[15-16]。最近Mammo等[17]和Mansoori等[18]運用OCTA對視盤區(qū)RPC層進行掃描，證實青光眼患者RPC層血管密度降低，并且隨著疾病的加重而降低。我們研究也得出了同樣的結論，視盤區(qū)血管密度隨著青光眼的加重而降低，正常組與青光眼組之間存在顯著差異。

本研究通過視盤區(qū)血管密度分別與C/D比值、VFI、MD、PSD做相關性分析發(fā)現(xiàn)，除視盤內(nèi)毛細血管密度和視盤內(nèi)血管密度與結構和功能參數(shù)的相關性較弱外，而其它血管密度參數(shù)具有強的相關性或負相關性，其中全區(qū)域、視乳頭周圍血管及毛細血管密度與VFI、MD值(r>0.84，P<0.05)的相關性強于其它參數(shù)。Yarmohammadi等[19]同樣指出，全區(qū)域血管密度和視乳頭周圍血管密度與視野MD值存在顯著相關性，全區(qū)域血管密度和視乳頭周圍血管密度下降1%，其MD值分別下降0.66、0.64dB。Liu等[20]也證實視盤血管密度與視野MD值、PSD值存在顯著相關性。另一些研究者還通過對RPC層不同區(qū)域血管密度分析，證實血管密度減少部位與視野缺損部位存在對應關系[21]。這些結果提示OCTA檢出的青光眼患者血管的損傷與青光眼性視野的缺損一致。

光視Optovue量化標準2.0版對視盤血流密度分區(qū)、分層定義和自定義分層等進行全面的改良和升級，其診出能力備受關注，分析研究中常采用AUC反映其診斷的敏感性與特異性。我們的研究顯示全區(qū)域毛細血管密度、視乳頭周圍毛細血管密度、全區(qū)域血管密度、視乳頭周圍血管密度AUC均>0.9，具有較高的診斷價值，進行成對對比，各組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Rao等[22]和Chen等[23]通過分析正常眼和青光眼視乳頭周圍血管密度，顯示其對青光眼患者具有較高的診斷價值。我們的研究對視盤血流密度分區(qū)更細，而研究顯示視盤內(nèi)毛細血管密度、視盤內(nèi)血管密度早期和中期患者比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而它們的AUC分別為0.85、0.88，明顯低于其它組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，因此視盤內(nèi)毛細血管密度、視盤內(nèi)血管密度對POAG的診斷效力明顯弱于其它參數(shù)。可能與以下因素有關：(1)通過OCTA自動獲取RPC層血管密度即視盤周圍放射狀毛細血管層的血管密度，而我們分析視盤內(nèi)血管密度并不能全面地反映RPC層血管密度；(2)OCTA的分層是基于正常患者，而青光眼患者視盤內(nèi)結構變化多且差異大，因此視盤內(nèi)分層錯誤明顯高于其它部位；(3)OCTA裝置是基于分頻幅去相干血流成像來檢測血管的，并不區(qū)分流速較快的血管和流速較慢的血管，而視盤內(nèi)血管形態(tài)變化多樣，都可能造成測量誤差。

本研究還有其他一些局限性。我們與VFI、MD或PSD進行比較，來觀察血管密度評估POAG的效力。然而VFI、MD和PSD可能受其它非青光眼因素如屈光不正、透鏡和屈光介質混濁的影響。此外，我們沒有評估混雜因素如血壓、灌注壓、青光眼滴眼液、全身藥物對血管密度的影響及其與標準結構和功能測量的關系。同時也應該看到，當前研究的橫斷面設計限制OCTA血管密度損失與青光眼結構和功能損傷之間的時間關系的確定。我們需要進行縱向研究，以評估OCTA血管密度變化與標準結構和功能測量中青光眼改變之間形態(tài)和時間關系。對于OCTA軟件系統(tǒng)的進一步完善、檢查操作的進一步規(guī)范以及正常參考值的進一步確定仍需要大量的研究工作，使OCTA能更好地評估青光眼患者形態(tài)和功能，做到早期診斷、早期干預，使患者的預后及生活質量得到明顯改善。