馮 浩， 劉 偉， 唐曉梅， 于逢春

(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科, 北京 海淀 100080)

急性腦梗死屬臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損綜合癥，據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)患病率約占腦卒中總數(shù)的60%～80%，發(fā)病突然，起病隱匿，病情進(jìn)展迅速，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征多于數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)達(dá)高峰，病情兇險(xiǎn)，已成為引起老年患者致殘和致死的重要病因[1]。而流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死后往往會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，約30%～40%的患者至少存在一種睡眠障礙癥狀[2]。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者可能伴有非快速眼動(dòng)期睡眠障礙，會(huì)引起機(jī)體免疫力降低，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，造成焦慮癥、抑郁癥等情緒障礙，并誘發(fā)多個(gè)靶器官損傷，影響患者預(yù)后[3]。因此，重視急性腦梗死患者睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)尤為重要。而血清生物標(biāo)志物S-100β(S100 calcium binding protein β，S100β)作為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白，有研究顯示其能反映急性腦梗死患者梗死面積及神經(jīng)功能缺損程度，并在一定程度上能反映慢性失眠障礙患者神經(jīng)元、軸突、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷[4]。但關(guān)于血清S-100β與老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)期睡眠障礙患者認(rèn)知功能及睡眠的聯(lián)系，目前尚無(wú)報(bào)道，故本文展開相關(guān)研究，旨在為該病臨床診治提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:納入2015年5月至2019年5月于我院收治的216例老年急性腦梗死患者為對(duì)象，開展回顧性分析，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照是否出現(xiàn)非快速眼動(dòng)期睡眠障礙，將入選的患者分為A組(伴非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙，112例)、B組(不伴非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙，104例)，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn):①參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]，均經(jīng)頭MRI、CT等檢查確診，靜態(tài)狀況下突然起病，發(fā)病≤72h；伴局灶性或全面神經(jīng)功能缺失，癥狀與體征持續(xù)發(fā)生>24h；②發(fā)病前具有良好的社會(huì)適應(yīng)能力，發(fā)病后2周能配合認(rèn)知功能測(cè)試；③年齡≥65歲，患者意識(shí)清醒，無(wú)視力、聽力障礙及嚴(yán)重失語(yǔ)，右上肢肌力為3級(jí)及以上，能配合檢查。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn):①伴嚴(yán)重心、肝、肺及血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；②各種腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作；③合并腦積水、葉酸或維生素B12缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒、惡性腫瘤；④伴引起認(rèn)知功能改變的疾病史，如感染性腦病、帕金森病及綜合癥、抑郁癥、焦慮障礙等；⑤既往有癡呆癥狀、精神性藥物濫用史、嗜酒；⑥既往有腦外傷、腦炎等病史；⑦昏迷或無(wú)法配合睡眠監(jiān)測(cè)者；⑧伴其他睡眠障礙，如周期性肢體運(yùn)動(dòng)、睡眠呼吸暫停等；⑨患急性腦梗死前已確診為睡眠障礙者。

1.4方 法

1.4.1多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè):選擇舒適、安靜、具有隔音效果的監(jiān)測(cè)室，室溫維持20～25℃。患者測(cè)試前7d停服安眠、鎮(zhèn)靜藥物，受試日午休停止，頭面部及耳后皮膚洗凈后禁止使用任何護(hù)發(fā)素及護(hù)膚品，臨睡前禁飲可樂(lè)、咖啡等刺激性飲料，并將金屬裝飾物摘掉。腦電導(dǎo)聯(lián)運(yùn)用C3/A2、C4/A1、P1/A1、P2/A2，眼動(dòng)測(cè)量時(shí)于雙眼外眥外右下、左上各1cm處行電極放置，并采用3M紙膠布固定。下頜肌電放置于下頜、左右兩邊，總共三個(gè)電極。測(cè)量過(guò)程中，監(jiān)測(cè)患者呼吸、心電、血氧等基本情況。多導(dǎo)睡眠圖記錄采用N7000型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(美國(guó)邦德安百公司)，借助其自帶的Profusion PSG分析軟件，獲取相應(yīng)觀察指標(biāo)，包括睡眠總時(shí)間(total sleep time，TST)、睡眠潛伏期(sleep onset latency，SOL)、覺醒次數(shù)(Wake up times，WUT)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)；快速眼動(dòng)睡眠期(rapid eye movement，REM)結(jié)構(gòu)：包括REM期睡眠時(shí)間(REM sleep time，REMT)、REM期睡眠占總睡眠時(shí)間百分比(the percentage of REM sleep time in total sleep time，REM%)；非快速眼動(dòng)期(non rapid eye movement，NREM)結(jié)構(gòu)：包括NREM睡眠S1期睡眠時(shí)間、NREM睡眠S2期睡眠時(shí)間、NREM睡眠S3+S4期睡眠時(shí)間。

1.4.2認(rèn)知功能評(píng)估:采用Nasreddine ZS等[6]制定的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)，包括八個(gè)認(rèn)知域的評(píng)估，即視空間與執(zhí)行功能(包括連線、畫鐘表、畫立方體)、命名、注意、語(yǔ)言(復(fù)述和語(yǔ)言流暢性測(cè)試)、抽象、延遲記憶(包括五個(gè)詞匯，即面孔、天鵝絨、教堂、菊花、紅色)、定向力(地點(diǎn)定向、時(shí)間定向)。量表總分為30分。若受試者受教育年限為12年及以下，則在測(cè)試得分上另加1分，總分為26分及以上時(shí)屬于正常。評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好。

1.4.3血清S-100β檢測(cè):在完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)的次日上午8:00左右，采集患者空腹肘靜脈血2mL，采血前避免劇烈運(yùn)動(dòng)、過(guò)度緊張，且休息放松至少30min。完成抽血后室溫下放置待血樣凝固后，2h內(nèi)采用5000S型低溫離心機(jī)(德國(guó)Cryfuge公司)以3000r/min離心10min，上層血清分離后立即置于-80℃冰箱存儲(chǔ)待測(cè)。采用Anthos 2010型全自動(dòng)定量酶標(biāo)儀(奧地利Anthos公司)，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清S-100β水平，試劑盒購(gòu)自深圳欣博盛生物科技有限公司。嚴(yán)格按儀器及試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.5觀察指標(biāo):對(duì)比兩組睡眠參數(shù)(包括TST、SOL、WUT、SE、REMT、REM%及NREM睡眠S1期、S2期、S3+S4期睡眠時(shí)間)，分析兩組認(rèn)知功能評(píng)分及血清S-100β水平，并分析血清S-100β與睡眠參數(shù)和認(rèn)知功能的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1兩組睡眠參數(shù)比較:A組TST、SE、REMT、REM%及NREM睡眠S2、S3+S4期睡眠時(shí)間顯著低于B組(P<0.05)，SOL、WUT及NREM睡眠S1期睡眠時(shí)間顯著高于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者睡眠參數(shù)比較

2.2兩組認(rèn)知功能比較:A組視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲記憶、定向力評(píng)分及MOCA總分均顯著低于B組(P<0.05)，命名、語(yǔ)言、抽象評(píng)分較B組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者認(rèn)知功能比較分)

2.3兩組血清S-100β水平比較:A組血清S-100β水平為(678.65±80.60)pg/mL，明顯低于B組的(640.42±70.53)pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.698，P<0.001)。

2.4血清S-100β與老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)期睡眠障礙患者睡眠參數(shù)和認(rèn)知功能的關(guān)系:經(jīng)直線相關(guān)分析顯示，老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)期睡眠障礙患者血清S-100β與TST、SE、REMT、REM%、S2、S3+S4呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與SOL、WUT、S1呈正相關(guān)(P<0.05)，與MOCA總分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 血清S-100β與睡眠參數(shù)和認(rèn)知功能的相關(guān)性

3 討 論

多項(xiàng)研究表明，老年急性腦梗死患者可能伴非快速眼動(dòng)期睡眠障礙，但無(wú)論患者有無(wú)非快速眼動(dòng)期睡眠障礙，其均屬輕度認(rèn)知功能障礙高危人群，其中NREM對(duì)正常行為、智力發(fā)展具有重要影響，其病理基礎(chǔ)主要依賴于丘腦及大腦皮質(zhì)生物電行為[7]。

本研究結(jié)果顯示，A組NREM睡眠S2、S3+S4期睡眠時(shí)間明顯低于B組，NREM睡眠S1期睡眠時(shí)間明顯高于B組，與Bruni O等[8]報(bào)道相似，提示老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量不佳；而NREM睡眠S2期在腦電上主要表現(xiàn)為紡錘波，預(yù)示患者腦電紡錘波數(shù)量改變，但認(rèn)知能力與紡錘波數(shù)量呈正相關(guān)，預(yù)示睡眠質(zhì)量不佳會(huì)造成認(rèn)知功能損害。老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙患者NREM睡眠S2期睡眠時(shí)間較單純老年急性腦梗死患者明顯降低，預(yù)示睡眠紡錘波密度下降，而睡眠紡錘波密度增加屬睡眠中依賴海馬記憶鞏固常規(guī)電生理標(biāo)志。以往報(bào)道認(rèn)為，覺醒狀態(tài)時(shí)經(jīng)內(nèi)嗅皮質(zhì)，描述性信息進(jìn)入并暫存人海馬CA3區(qū)，不受先前信息干擾，于NREM期睡眠時(shí)活化參與信息獲取、編碼的神經(jīng)元細(xì)胞群，海馬向大腦皮質(zhì)輸出這類信息；后進(jìn)入慢波睡眠期，大量海馬錐體細(xì)胞同步化，并基于海馬θ節(jié)律及丘腦梭形波活躍情況下，鈣離子內(nèi)流侵入皮質(zhì)錐體細(xì)胞，使這類細(xì)胞突觸出現(xiàn)可塑性改變，誘導(dǎo)新近獲取的記憶轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)時(shí)記憶[9]。從睡眠結(jié)構(gòu)上看，與單純老年急性腦梗死患者相比，合并非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙患者睡眠改變多表現(xiàn)為SOL、WUT及NREM睡眠S1期睡眠時(shí)間增加，NREM睡眠S2、S3+S4期睡眠時(shí)間減少，TST、SE、REMT、REM%減少，與既往報(bào)道[10]基本一致。而深睡眠減少可能影響記憶信息轉(zhuǎn)化、提取，導(dǎo)致患者記憶力下降，表明睡眠與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，良好的睡眠利于促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，A組視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲記憶、定向力評(píng)分及MOCA總分均明顯低于B組，而命名、語(yǔ)言、抽象評(píng)分較B組并無(wú)明顯變化，提示合并非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙患者中，其視空間與執(zhí)行功能、記憶力、注意力、定向力是常累及的認(rèn)知領(lǐng)域。丁巖等[11]也認(rèn)為急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)期睡眠障礙患者存在特別突出的記憶力障礙，記憶力、注意力、定向力和執(zhí)行能力明顯受損，與本結(jié)論一致。分析其原因，記憶活動(dòng)主要依賴于皮層及皮層下Papez環(huán)路結(jié)構(gòu)、功能的完整性，而一旦皮層及皮層下記憶環(huán)路機(jī)制遭到破壞，會(huì)引起認(rèn)知功能障礙。Plante DT等[12]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙患者與老年急性腦梗死患者相比，命名、語(yǔ)言、抽象能力未見明顯差異。但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，與急性腦梗死患者相比，合并非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙者命名、語(yǔ)言、抽象能力可能也存在不同程度的受損，與本結(jié)論存在一定偏差，可能與樣本特征差異、樣本量大小、認(rèn)知任務(wù)對(duì)輕微損害的敏感性較低等有關(guān)[13]。筆者認(rèn)為，合并非快速眼動(dòng)期睡眠障礙者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工異常，而非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠障礙與認(rèn)知功能有關(guān)。分析老年急性腦梗死患者非快速眼動(dòng)期睡眠障礙所致認(rèn)知功能改變的可能機(jī)制如下：①睡眠障礙引起0.5～2.0Hz波幅的慢波睡眠缺陷，影響腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成，不利于新突觸的聯(lián)系建立，形成大腦皮質(zhì)認(rèn)知電位改變，引起認(rèn)知功能受損；②患者睡眠質(zhì)量差，前額皮質(zhì)血流量下降，大腦半球局部血液供應(yīng)障礙、結(jié)構(gòu)異常，經(jīng)前額皮質(zhì)調(diào)節(jié)作用，影響認(rèn)知功能。

而血清S-100β屬神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記蛋白，反映腦損傷嚴(yán)重程度、預(yù)后。急性期腦梗死神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞壞死后自細(xì)胞質(zhì)中釋出S-100β，基于腦缺血缺氧情況下引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜損傷，導(dǎo)致血腦屏障被破壞，使S-100β進(jìn)入外周血，導(dǎo)致血漿S-100β顯著升高。非快速眼動(dòng)期睡眠障礙可能抑制成人齒狀回神經(jīng)的發(fā)生，引起海馬角分區(qū)神經(jīng)元缺失，而血清S-100β水平在一定程度上能反映非快速眼動(dòng)期睡眠障礙患者神經(jīng)元、軸突或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，A組血清S-100β水平明顯低于B組，提示合并非快速眼動(dòng)期睡眠障礙者可能存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元損傷。而本研究中，血清S-100β與TST、SE、REMT、REM%、S2、S3+S4及MOCA總分呈負(fù)相關(guān)，與SOL、WUT、S1呈正相關(guān)，提示血清S-100β與合并非快速眼動(dòng)期睡眠障礙者睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能相關(guān)，預(yù)示患者存在腦結(jié)構(gòu)的輕微損傷。筆者推測(cè)，可能因睡眠結(jié)構(gòu)紊亂(包括NREM睡眠S1期睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、S3+S4期睡眠時(shí)間減少等)、長(zhǎng)期慢性間斷缺氧等因素導(dǎo)致腦膠質(zhì)細(xì)胞慢性活化，分泌大量S-100β蛋白。而血清S-100β導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制如下：①血清S-100β水平影響神經(jīng)突觸可塑性。神經(jīng)突觸可塑性屬記憶關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，正常情況下腦中S-100β結(jié)合主要突觸結(jié)構(gòu)蛋白，抑制其磷酸化，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)、軸突生長(zhǎng)、突觸再塑，但高濃度S-100β會(huì)誘發(fā)突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，引起記憶能力下降；②血清S-100β水平影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。高濃度S-100β導(dǎo)致活化星形膠質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生大量一氧化氮，抑制記憶機(jī)制主要模式(長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng))，不利于神經(jīng)突觸可塑性形成，并經(jīng)影響與記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、已烯膽堿等)釋放，使記憶力下降，引起認(rèn)知功能損害。綜上，老年急性腦梗死伴非快速眼動(dòng)期睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能與血清S-100β有關(guān)，臨床應(yīng)引起足夠重視。但本文因收集的標(biāo)本有限，未深入探討患者睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，故有待今后進(jìn)一步探討。