彭德明

摘要：目的? 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴(yán)重?zé)齻颊叩呐R床療效。方法? 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Cochrane library，各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索年限均為從建庫(kù)至2018年6月，查找并納入有關(guān)重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴(yán)重?zé)齻颊吲R床療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量后使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 共納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)7篇，其中對(duì)照組共222例患者均給予常規(guī)抗燒傷休克、液體復(fù)蘇、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組共224例患者在上述常規(guī)治療手段基礎(chǔ)上給予重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合谷氨酰胺治療方案。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組治療后血清白蛋白水平升高（SMD=1.67，95%CI：1.13～2.22，P<0.00001），IgA水平升高（SMD=0.96，95%CI：0.952～-1.40，P<0.0001）;IgM水平未明顯升高（SMD=0.20，95%CI：-0.01～0.42，P=0.06），IgG水平升高（SMD=1.30，95%CI：0.93～1.66，P<0.00001），創(chuàng)面愈合率升高（SMD=3.64，95%CI：2.23～5.04，P<0.00001），創(chuàng)面愈合時(shí)間縮短（SMD=-1.29，95%CI：-1.55～-1.04，P<0.00001），住院時(shí)間縮短（SMD=-2.04，95%CI：-2.70～-1.38，P<0.00001）。結(jié)論? 重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合谷氨酰胺治療嚴(yán)重?zé)齻颊哂兄诟纳苿?chuàng)面愈合率，提高血清白蛋白、IgA、IgG等免疫球蛋白水平，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間和住院時(shí)間，臨床療效確切。

關(guān)鍵詞：重組人生長(zhǎng)激素;谷氨酰胺;嚴(yán)重?zé)齻?營(yíng)養(yǎng)支持;免疫功能

Abstract：Objective? To systematically evaluate the clinical efficacy of recombinant human growth hormone combined with glutamine in the treatment of patients with severe burns.Methods? The computer searched China HowNet， Weipu， Wanfang Database， Chinese Biomedical Literature Database， PubMed and Cochrane library. The search period of each database was from the establishment of the database to June 2018. A randomized controlled trial of clinical efficacy in the treatment of severe burn patients. The Jadad score was used to evaluate the quality of the literature. Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.Results? A total of 7 randomized controlled clinical trial literatures were included， of which 222 patients in the control group were given conventional anti-burn shock， fluid resuscitation， anti-infection， nutrition support and other basic treatments， and 224 patients in the test group were given on the basis of the above conventional treatment Recombinant human growth hormone combined with glutamine. Meta analysis results showed that compared with the control group， serum albumin levels in the experimental group increased after treatment （SMD= 1.67， 95%CI： 1.13～2.22，P<0.00001）， and IgA levels increased （SMD=0.96， 95%CI：0.952～-1.40，P<0.0001）; IgM level did not increase significantly （SMD=0.20， 95%CI：-0.01～0.42， P=0.06）， IgG level increased （SMD=1.30， 95%CI：0.93～1.66， P<0.00001）， wound healing rate increased （SMD=3.64， 95%CI：2.23～5.04， P<0.00001）， wound healing time shortened （SMD=-1.29， 95%CI：-1.55～-1.04，P<0.00001）， shortened the length of hospital stay （SMD=-2.04， 95%CI： -2.70～-1.38，P<0.00001）.Conclusion? Recombinant human growth hormone combined with glutamine can improve the wound healing rate， increase the levels of serum albumin， IgA， IgG and other immunoglobulins， shorten the wound healing time and hospital stay， and the clinical effect is exact.

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1兩組血漿白蛋白水平比較? 納入研究中有6個(gè)提供了白蛋白數(shù)據(jù)，包括292例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.00001，I2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組血漿白蛋白水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.67，95%CI=1.13～2.22，P<0.00001），見(jiàn)圖1。

2.2.2兩組IgA水平比較? 納入研究中共5個(gè)提供了IgA數(shù)據(jù)，包括350例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I2=69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組IgA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.96，95%CI=0.952～-1.40，P<0.0001），見(jiàn)圖2。

2.2.3兩組IgM水平比較? 納入研究中共5個(gè)提供了IgM數(shù)據(jù)，包括350例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定模型綜合分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組IgM水平與對(duì)照組比較未明顯改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.20，95%CI= -0.01～0.42，P=0.06），見(jiàn)圖3。

2.2.4兩組IgG水平比較? 納入研究中共5個(gè)提供了IgG的數(shù)據(jù)，包括350例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I2=53%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組IgG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.30，95%CI=0.93～1.66，P<0.00001），見(jiàn)圖4。

2.2.5兩組創(chuàng)面愈合率比較? 7個(gè)納入研究均提供了創(chuàng)面愈合率的數(shù)據(jù)，包括446例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.00001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后創(chuàng)面愈合率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=3.64，95%CI= 2.23～5.04，P<0.00001），見(jiàn)圖5。

2.2.6兩組創(chuàng)面愈合時(shí)間比較? 納入研究中有3個(gè)提供了創(chuàng)面愈合時(shí)間（天）的數(shù)據(jù)，包括284例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組創(chuàng)面愈合時(shí)間較對(duì)照組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.29，95%CI=-1.55～-1.04，P<0.00001），見(jiàn)圖6。

2.2.7兩組住院時(shí)間比較? 納入研究中有6個(gè)提供了住院時(shí)間（d）的數(shù)據(jù)，包括410例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.00001，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.04，95%CI=-2.70～-1.38，P<0.00001），見(jiàn)圖7。

2.2.8偏倚性分析? 在以血漿白蛋白為結(jié)局指標(biāo)的6個(gè)RCT研究中，結(jié)果可見(jiàn)圖中散點(diǎn)呈倒漏斗狀分布，且左右不相對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

3討論

嚴(yán)重?zé)齻笃つw防御屏障受損，可激活單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、伴隨皮膚感染、腸道毒素移位等因素，誘發(fā)多種以及炎性遞質(zhì)/促炎細(xì)胞因子大量釋放，有利于病原微生物的繁殖及侵入，增加創(chuàng)面感染機(jī)會(huì)，免疫功能下降，最終導(dǎo)致全身器官功能衰竭。Gln是人體內(nèi)最豐富的游離氨基酸，燒傷患者由于創(chuàng)面和分解代謝導(dǎo)致氮的大量流失，Gln也隨之丟失[13]。此外，腸道對(duì)Gln代謝顯著增強(qiáng)，導(dǎo)致血液和組織中Gln濃度急劇下降。燒傷患者血漿Gln濃度比正常值平均降低可達(dá)58%，且該低濃度狀態(tài)維持時(shí)間較長(zhǎng)。研究表明[14]，血清Gln濃度降低是燒傷等危重癥患者病死率升高的危險(xiǎn)因素。此外還有研究認(rèn)為，TNF-α等炎性因子可產(chǎn)生對(duì)Gln促組織蛋白合成的抑制作用，導(dǎo)致Gln并不能很好地進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)為之所用。多數(shù)研究已證實(shí)，補(bǔ)充Gln比單純腸外營(yíng)養(yǎng)能更顯著地提高燒傷患者機(jī)體IgA、IgG和IgM水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。GH是體內(nèi)的促蛋白質(zhì)合成激素，通過(guò)刺激肝等組織產(chǎn)生IGF-Ⅰ并產(chǎn)生促細(xì)胞有絲分裂作用，加速脂肪動(dòng)員、分解、葡萄糖轉(zhuǎn)化及氨基酸合成蛋白質(zhì)，對(duì)抗皮質(zhì)醇促進(jìn)蛋白分解，有利于組織修復(fù)[15]。近年來(lái)相關(guān)研究[16]得出嚴(yán)重?zé)齻?chuàng)傷、慢性疾病或嚴(yán)重感染的患者在使用rhGH后血漿蛋白、血紅蛋白濃度明顯優(yōu)于使用生理鹽水的對(duì)照組，說(shuō)明傷后使用rhGH 能減少脂肪、骨骼肌等組織的分解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，有助于抑制分解代謝，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。

研究表明[17]，Gln聯(lián)合rhGH可有效提高患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)水平，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。本研究搜集了Gln聯(lián)合rhGH應(yīng)用于嚴(yán)重?zé)齻颊叩南嚓P(guān)文獻(xiàn)，共納入RCT中文文獻(xiàn)7篇，Meta分析結(jié)果顯示，與僅應(yīng)用常規(guī)治療的對(duì)照組相比，Gln聯(lián)合rhGH能夠改善患者血清白蛋白、IgA、IgG等免疫球蛋白水平、提高創(chuàng)面愈合率、縮短愈合時(shí)間及住院時(shí)間。分析其原因可能與燒傷后早期補(bǔ)充Gln不僅可以經(jīng)精氨酸/一氧化氮途徑改善腸道血流，抑制過(guò)度的腸道炎癥反應(yīng)，減輕燒傷后腸道損傷，降低其腸道通透性，強(qiáng)腸道疾病患者的固有免疫，預(yù)防菌群移位[18]，進(jìn)而減輕其炎癥反應(yīng)，聯(lián)合rhGH通過(guò)調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ受體和IGF-Ⅰ水平以刺激細(xì)胞有絲分裂并增加蛋白和膠原的合成有關(guān)。此外，還可能與rhGH 可誘發(fā)血漿胰島素水平升高，增加損傷組織中葡萄糖的含量，使創(chuàng)面修復(fù)所需的營(yíng)養(yǎng)得到補(bǔ)充與改善相關(guān)，與類(lèi)似研究結(jié)論一致[19]。但本研究研究樣本量較小，納入研究質(zhì)量一般，仍需進(jìn)一步觀察、應(yīng)用和設(shè)計(jì)大樣本多中心的RCT實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)其臨床療效。

綜上所述，對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊卟扇〕Ｒ?guī)抗燒傷休克、營(yíng)養(yǎng)支持以及抗感染等治療基礎(chǔ)上使用Gln聯(lián)合rhGH的用藥方法，其臨床療效安全可靠。

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收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-11-27

編輯/肖婷婷