楊菁菁 濮之晨 盧建平

摘要：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）對(duì)臨床試驗(yàn)的操作提出了全流程基本技術(shù)要求，主要用于設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評(píng)價(jià)和報(bào)告臨床試驗(yàn)，參與臨床試驗(yàn)的各方都有責(zé)任按照GCP原則和規(guī)定進(jìn)行研究。申辦者、研究中心及研究者團(tuán)隊(duì)都應(yīng)根據(jù)規(guī)范，遵守基本安全性、準(zhǔn)確性和可靠性的規(guī)則。我國(guó)GCP正處于迅速發(fā)展階段，研究者、申辦者、合同研究組織等需要積累豐富的實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。本文主要對(duì)GCP在指導(dǎo)臨床試驗(yàn)實(shí)踐過(guò)程中存在的一些問(wèn)題進(jìn)行綜述，并就其應(yīng)用策略進(jìn)行討論。

關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范;臨床試驗(yàn);項(xiàng)目管理

Abstract：Good clinical practice（GCP） puts forward the basic technical requirements for the operation of clinical trials， mainly used to design， implement， record， evaluate and report of clinical trials， all parties involved in clinical trials have the responsibility to conduct research in accordance with GCP rules and regulations. Sponsors， research center and team of researchers should follow the rules of basic safety， accuracy and reliability fairly according to the specifications. GCP is at the stage of development， researchers， sponsors， contract research organizations need to accumulate a wealth of practical experience. This article reviews some problems of GCP in guiding clinical trial practice， and discuss the application strategy.

臨床試驗(yàn)以人體（患者或健康受試者）為對(duì)象的試驗(yàn)、研究，意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)[1]。藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展大致經(jīng)歷了新藥臨床研究的管理體系及其倫理學(xué)發(fā)展初步形成、規(guī)范化和法制化的管理體系形成、國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)逐步形成三個(gè)時(shí)期，目前世界各國(guó)的臨床試驗(yàn)，尤其是國(guó)際多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)均以世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmceuticals for Human Use，ICH）的藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范為參照標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)為加強(qiáng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的管理，于2018年7月對(duì)現(xiàn)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行修訂，形成修訂草案征求意見(jiàn)稿，成為臨床試驗(yàn)操作的重要準(zhǔn)則。本文主要就GCP在指導(dǎo)臨床試驗(yàn)實(shí)踐過(guò)程中存在的一些問(wèn)題進(jìn)行綜述，并對(duì)其應(yīng)用策略進(jìn)行討論，旨在為提高我國(guó)臨床試驗(yàn)管理質(zhì)量提供參考。

1藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

臨床試驗(yàn)的發(fā)展經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歷程，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施使臨床試驗(yàn)步入規(guī)范化管理的時(shí)代。1964年6月，《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》制定了涉及人體對(duì)象醫(yī)學(xué)研究的道德原則。1997年1月，《人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議-臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ICH-GCP）正式頒布實(shí)行，規(guī)定涉及人體試驗(yàn)必須把患者或受試者利益放在首位，對(duì)臨床試驗(yàn)全過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量管理，充分保障受試者權(quán)益[2]。我國(guó)自1999年頒布《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，隨著臨床試驗(yàn)的發(fā)展、監(jiān)管要求的提高及從業(yè)人員認(rèn)識(shí)的提高，不斷補(bǔ)充完善，2018年形成修訂草案征求意見(jiàn)稿，規(guī)定在以人體為研究對(duì)象的臨床研究過(guò)程中，必須符合GCP要求和遵守《赫爾辛基宣言》。GCP明確規(guī)定了研究者及研究中心、申辦者、合同研究組織、監(jiān)查員的職責(zé)并要求保證有良好的溝通機(jī)制。此外，GCP還對(duì)重現(xiàn)臨床試驗(yàn)全過(guò)程的軌跡管理提出技術(shù)要求，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可溯源性和完整性。其中，臨床試驗(yàn)申辦者負(fù)責(zé)獲得獨(dú)立的倫理委員會(huì)（IEC）的初步或持續(xù)批準(zhǔn)文件，確保受試者的權(quán)益及安全得到保護(hù)。為了確認(rèn)研究是否符合相關(guān)法律法規(guī)，可以設(shè)立機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理部門，審查用于臨床研究的相關(guān)程序和文件是否符合GCP、適用的監(jiān)管要求和批準(zhǔn)的協(xié)議。近年來(lái)，認(rèn)為受試者保護(hù)體系應(yīng)該是一個(gè)系統(tǒng)工程的呼聲愈來(lái)愈高，也有越來(lái)越多的機(jī)構(gòu)在引入人類保護(hù)研究計(jì)劃（Human Research Protection Programs，HRPPs），以促進(jìn)研究項(xiàng)目的倫理價(jià)值，并確保受試者權(quán)益的保護(hù)[3]。HRPPS要求參與臨床試驗(yàn)的各方均納入此體系，包括制定程序標(biāo)準(zhǔn)、參與人員的培訓(xùn)、利益沖突管理、合同審計(jì)、記錄審計(jì)線索、源文件驗(yàn)證、質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)等，提高研究保護(hù)水平[4]，這需要多部門的溝通與協(xié)調(diào)。同時(shí)，具有外資背景的申辦者發(fā)起的臨床試驗(yàn)范圍和數(shù)量在逐步擴(kuò)大，為獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)的上市許可，利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)主動(dòng)完成備案或?qū)徟掷m(xù)[5]。

2臨床試驗(yàn)過(guò)程的各個(gè)階段

2.1試驗(yàn)準(zhǔn)備階段? 在這一階段，準(zhǔn)備研究所需的所有相關(guān)文件，包括臨床試驗(yàn)合規(guī)性文件、委托函、研究者手冊(cè)、試驗(yàn)方案、知情同意書、受試者信息文件夾、日志記錄卡、招募廣告、試驗(yàn)用藥品的檢驗(yàn)報(bào)告、研究者的履歷和資格文件、申辦者和合同研究組織的資質(zhì)證明文件、受試者的保險(xiǎn)文件或損害賠償方式等[6]。此外，臨床試驗(yàn)中心評(píng)估報(bào)告、申請(qǐng)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)以及起草臨床試驗(yàn)合同等材料。參與臨床研究的每個(gè)角色，包括申辦者、研究中心、研究者團(tuán)隊(duì)都有責(zé)任按照規(guī)范和條例進(jìn)行研究，遵守安全、準(zhǔn)確和可靠的基本規(guī)則。這些基本規(guī)則包括：①協(xié)議洽談?dòng)涗洠号c何人達(dá)成的任何協(xié)議，達(dá)成協(xié)議的時(shí)間;任何協(xié)議如果出現(xiàn)改變的情況應(yīng)該被記錄下來(lái)，以避免出現(xiàn)誤解。②試驗(yàn)文件的設(shè)計(jì)、審查和批準(zhǔn)（如何設(shè)計(jì)合適的受試者信息文件夾？）應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Standard Operating Procedure，SOP）[7]。申辦者有責(zé)任建立涵蓋臨床試驗(yàn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系，若不按照質(zhì)量體系中預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)操作程序工作，就無(wú)法避免未來(lái)的臨床試驗(yàn)行為偏倚。

申辦者有權(quán)授權(quán)項(xiàng)目啟動(dòng)專員負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)備階段的文件準(zhǔn)備，包括臨床試驗(yàn)中心的評(píng)估工作，但實(shí)際工作中存在啟動(dòng)專員對(duì)研究者團(tuán)隊(duì)投入臨床試驗(yàn)的精力和時(shí)間、是否有足夠數(shù)量的目標(biāo)適應(yīng)癥患者人群評(píng)估不充分導(dǎo)致試驗(yàn)啟動(dòng)后，受試者入組進(jìn)度緩慢而不得不考慮增加研究中心，增加臨床試驗(yàn)時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本。在試驗(yàn)準(zhǔn)備階段，還存在試驗(yàn)文件內(nèi)部審核流程繁復(fù)、合同簽署主體不明確、合作方意見(jiàn)協(xié)商過(guò)程不流暢耗時(shí)耗力等問(wèn)題[8]，成為限制臨床試驗(yàn)項(xiàng)目順利啟動(dòng)的重要環(huán)節(jié)。

2.2試驗(yàn)進(jìn)行階段? 這一階段為臨床試驗(yàn)實(shí)施階段，包括研究者授權(quán)分工與培訓(xùn)（如誰(shuí)將做什么、怎么做、何時(shí)做？）、試驗(yàn)用藥品的管理、知情同意（尤其應(yīng)當(dāng)關(guān)注文盲、兒童和弱勢(shì)群體作為受試者時(shí)的知情同意）、篩選入組受試者、有效性和安全性訪視、醫(yī)療決策、不良事件報(bào)告和隨訪、記錄臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等[9]。研究者為實(shí)施臨床試驗(yàn)的主體，根據(jù)在臨床試驗(yàn)中承擔(dān)的職責(zé)不同，有主要研究者、次要研究者、合作研究者、研究藥師、研究護(hù)士、技術(shù)人員等[10]，研究者是保證高質(zhì)量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的核心要素。在此階段，通過(guò)組織實(shí)施GCP，可以確保使用可靠的方式收集足夠和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，進(jìn)而得到使試驗(yàn)順利完成[11]。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段，關(guān)鍵任務(wù)是按照方案執(zhí)行臨床試驗(yàn)過(guò)程，即方案執(zhí)行依從性，包括受試者依從性和研究者依從性。在臨床試驗(yàn)實(shí)踐中，研究者依從性不佳會(huì)導(dǎo)致入選不合格受試者、方案規(guī)定的訪視期超窗、方案要求的觀察指標(biāo)或?qū)嶒?yàn)室檢查數(shù)據(jù)點(diǎn)缺失、違規(guī)使用方案禁忌的合并用藥、試驗(yàn)用藥品管理不當(dāng)、不良事件漏報(bào)等方案偏離或方案違背事件的發(fā)生[12]。而受試者依從性不佳表現(xiàn)在未按規(guī)定的訪視時(shí)間到研究中心隨訪、錯(cuò)誤使用試驗(yàn)用藥品（使用時(shí)間錯(cuò)誤或使用劑量錯(cuò)誤）、受試者日志卡記錄不完整、自行使用其他非試驗(yàn)用藥品、受試者脫落或失訪等[13]。

2.3數(shù)據(jù)分析和報(bào)告階段? 在此階段進(jìn)行臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析和總結(jié)報(bào)告。在藥物臨床試驗(yàn)全生命周期管理中，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析和匯總占有至關(guān)重要的地位。數(shù)據(jù)管理手冊(cè)描述如何分析數(shù)據(jù)，包括如何收集數(shù)據(jù)和如何將數(shù)據(jù)整理成數(shù)據(jù)庫(kù)，以及如何清理數(shù)據(jù)[14]。為此，起草一份數(shù)據(jù)驗(yàn)證計(jì)劃極其重要。統(tǒng)計(jì)分析將在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中進(jìn)行描述，該計(jì)劃是一份獨(dú)立文件，在SAP執(zhí)行之前已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。該研究報(bào)告不僅描述了結(jié)果，還準(zhǔn)確描述了所有參與該研究的受試者（安全人群、治療人群的意向以及每個(gè)協(xié)議群體）的試驗(yàn)過(guò)程[15]。

3 GCP核心原則及對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)踐的指導(dǎo)

GCP的核心原則是確保試驗(yàn)參與者的安全和權(quán)益以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠性，以支持未來(lái)患者的安全。人類對(duì)新藥上市前臨床試驗(yàn)重要性的認(rèn)識(shí)付出了慘痛的代價(jià)，最著名的就是20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)?！笔录，F(xiàn)今GCP指南的制定和實(shí)施與其他側(cè)重于人類主題研究倫理的文件互相關(guān)聯(lián)，且形成相輔相成的關(guān)系，例如《赫爾辛基宣言》。《赫爾辛基宣言》是由世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)于1964年制定的，旨在為從事涉及人類受試者的臨床研究的醫(yī)生提供指導(dǎo)，基本原則包括由合格人員進(jìn)行研究，首先考慮患者的健康、利益、隱私和完整性，并仔細(xì)評(píng)估“可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和可預(yù)見(jiàn)的利益”[16]。因此，GCP指南既包含了科學(xué)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)節(jié)，同時(shí)也源于涉及以人作為受試者對(duì)象的倫理文件中概述的原則。簡(jiǎn)而言之，GCP詳細(xì)說(shuō)明了倫理委員會(huì)、研究者、申辦者所必需的責(zé)任、程序和記錄?？偟膩?lái)說(shuō)，GCP對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)踐的指導(dǎo)，切實(shí)從對(duì)臨床試驗(yàn)的根本上嚴(yán)格要求，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的質(zhì)量。

GCP中定義申辦者是臨床試驗(yàn)的發(fā)起者，是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的最終獲益者，由此決定申辦者在臨床試驗(yàn)行為中承擔(dān)至關(guān)重要的主體責(zé)任[17]。研究中心的選擇會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，因此申辦者應(yīng)優(yōu)化工作流程，綜合考慮研究中心的外部因素和內(nèi)部因素，提高研究中心選擇的準(zhǔn)確性[18]。申辦者還應(yīng)為臨床試驗(yàn)提供必要的行政支持，包括建立順暢的溝通渠道、合理的臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)、出現(xiàn)試驗(yàn)相關(guān)損害時(shí)給予的賠償保證，并且不應(yīng)刻意增加限制條款或規(guī)避責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)[19]。

GCP中定義研究者是臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生者。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)源于高質(zhì)量的方案設(shè)計(jì)。實(shí)踐過(guò)程中也存在病例記錄表設(shè)計(jì)不合理、數(shù)據(jù)的可靠性未系統(tǒng)檢查和分析及研究記錄保留不充分等。研究者主動(dòng)參與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)而不單純被動(dòng)接受，如果可以給出入排標(biāo)準(zhǔn)、治療療程、隨訪周期、療效和安全性判定指標(biāo)[20]等因素的科學(xué)性建議，可以很大程度提高方案實(shí)施活動(dòng)中的依從性。值得注意的是，研究者的依從性會(huì)影響受試者的依從性。不可否認(rèn)的是如果研究者對(duì)受試者知情充分、正確指導(dǎo)用藥、隨訪提醒、保持良好的交流并保護(hù)受試者隱私等，均會(huì)提高受試者依從性，收集可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)[21]。

4新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展

臨床試驗(yàn)新技術(shù)的出現(xiàn)和“大數(shù)據(jù)”可用性的提高為GCP提供了巨大的機(jī)遇，但仍然存在許多挑戰(zhàn)。試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該記住，電子技術(shù)只是一種附加的研究工具，不能完全替代傳統(tǒng)方法，新發(fā)布的技術(shù)需要時(shí)間進(jìn)行測(cè)試和改進(jìn)，克服臨床試驗(yàn)過(guò)程中實(shí)際挑戰(zhàn)。未來(lái)的研究技術(shù)擴(kuò)展我們對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和解釋的認(rèn)識(shí)，特別是在結(jié)果，隨機(jī)化和盲法等。在決定是否整合新技術(shù)時(shí)可能需要考慮：①目標(biāo)人群對(duì)特定電子技術(shù)的偏好;②技術(shù)在這段時(shí)間內(nèi)的變化;③方法是否符合使用規(guī)定;④處理大量數(shù)據(jù)的可用基礎(chǔ)設(shè)施;⑤電子技術(shù)是否會(huì)給受試者帶來(lái)額外和/或不必要的風(fēng)險(xiǎn)[22，23]。

在將來(lái)的臨床試驗(yàn)中，來(lái)自多學(xué)科知識(shí)領(lǐng)域（如工程、信息/計(jì)算機(jī)科學(xué)等）的專家在整合技術(shù)過(guò)程中會(huì)面臨的各種挑戰(zhàn)。雖然在臨床試驗(yàn)中涉及到新技術(shù)還存在理論和實(shí)踐中各種挑戰(zhàn)，但這些挑戰(zhàn)都可以在一定程度上被克服[24]。基于網(wǎng)絡(luò)和智能手機(jī)的應(yīng)用程序，包括社交媒體，正在各個(gè)領(lǐng)域擴(kuò)展，并且科學(xué)家和公眾對(duì)這些平臺(tái)的關(guān)注，也是不可忽視的工具。這些新的媒介使研究人員能夠做以前不可能做的事情，并且提高效率和降低臨床試驗(yàn)成本，更好的進(jìn)行和完善GCP。

5總結(jié)

綜上所述，GCP是一個(gè)在臨床試驗(yàn)工作中最重要的綱領(lǐng)性文件。應(yīng)用GCP指導(dǎo)臨床試驗(yàn)工作，特別要注意強(qiáng)化各方職責(zé)與培訓(xùn)、建設(shè)并完善質(zhì)量管理與保障體系，以保證臨床試驗(yàn)科學(xué)合理并符合倫理原則，結(jié)果科學(xué)可信?？傊岣吲R床試驗(yàn)管理質(zhì)量和項(xiàng)目管理離不開(kāi)GCP，也有利于受試者權(quán)益得到保護(hù)和管理部門的有效監(jiān)督，因此需要多方參與者的共同努力。

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收稿日期：2020-01-29;修回日期：2020-02-27

編輯/成森