王 晶 劉同坤 鄭功澤 田聰聰

乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus，HBV)在世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類的健康。近年來，雖然HBV疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的應(yīng)用，使得HBV感染的防治取得前所未有的進(jìn)步，但是據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年約有70多萬人直接死于HBV感染[1]。慢性HBV感染者中有15%～40%可能會發(fā)展為慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)[2，3]。在CHB患者中，疾病的進(jìn)展、預(yù)后與病毒復(fù)制密切相關(guān)，高水平的乙肝病毒載量被作為CHB進(jìn)展的唯一高風(fēng)險(xiǎn)因素。因此抗病毒治療是阻斷其進(jìn)展為肝硬化、肝癌的重要方法。在CHB患者中，HBeAg(hepatitis Be antigen)陽性表明HBV在肝臟組織內(nèi)復(fù)制較活躍，有研究表明，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%的CHB患者發(fā)生HBsAg(hepatitis Bs antigen)清除[3-5]。因此，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換可以作為CHB治療的潛在終點(diǎn)。近年來，中醫(yī)藥對CHB療效的研究較多，效果顯著。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，疏肝益腎顆粒聯(lián)合恩替卡韋可以提高CHB患者HBeAg的轉(zhuǎn)換率，進(jìn)而提高療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月—2018年12月我院門診及病房就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者60例，所有患者均符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾抗病毒治療；②肝損傷嚴(yán)重者，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶>10ULN，或總膽紅素>2ULN；③合并其他肝炎感染者，如甲肝、丙肝、戊肝、丁肝、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、EB病毒感染、HIV感染等。受試者隨機(jī)分為單藥治療組(恩替卡韋分散片)30例和聯(lián)合治療組(疏肝益腎顆粒聯(lián)合恩替卡韋)30例。

1.2 治療方法單藥治療組給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.5 mg，日1次；聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上加用疏肝益腎顆粒(茵陳30 g，葉下珠30 g，柴胡10 g，炒白芍30 g，枳殼12 g，郁金12 g，熟地黃30 g，當(dāng)歸15 g，淫羊藿30 g，菟絲子15 g，炙甘草12 g，靈芝15 g，茯苓30 g，華潤三九提供顆粒劑)日1劑，分早晚飯后溫服。療程24周。

1.3 觀察指標(biāo)在0、12、24周分別檢測2組患者血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alamine aminotransferase，ALT)、HBV-DNA、HBeAg，并做記錄。比較2組患者治療12周、24周后ALT的復(fù)常率、HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率(HBV-DNA低于檢測下限，即<100 IU/ml，記為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率，客觀的評價(jià)疏肝益腎顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本項(xiàng)研究所觀察的數(shù)據(jù)，均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較2組患者在性別、年齡方面比較，采用卡方檢驗(yàn)方法，結(jié)果顯示P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者治療前ALT比較見表2。

表2 2組患者治療前ALT比較 (例，

2.3 2組患者治療后ALT比較2組患者治療12周、24周分別檢測ALT值，治療12周、24周后聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率均明顯高于單藥治療組。結(jié)果顯示，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組患者治療后ALT比較 (例，

2.4 2組患者治療前后HBV-DNA比較治療12周后聯(lián)合治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于單藥治療組，P<0.05。治療24周后聯(lián)合治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于單藥治療組，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。見表4。

表4 2組患者治療前后HBV-DNA比較 (例，

2.5 2組患者治療前后HBeAg比較2組患者治療12周、24周檢測HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于單藥治療組，P<0.05。見表5。

表5 2組患者治療前后HBeAg比較

2.6 不良反應(yīng)2組患者在治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

CHB是嚴(yán)重危害人類身心健康的傳染性疾病之一，全球約有20億人曾經(jīng)感染過HBV，其中有3億以上的人成為慢性HBV感染者。大量研究發(fā)現(xiàn)[7，8]，HBV并未直接殺傷肝細(xì)胞，其主要發(fā)病機(jī)制是引起人體的免疫應(yīng)答所致肝細(xì)胞損傷和炎癥發(fā)生。乙肝病毒的復(fù)制、炎癥的持續(xù)存在是CHB患者病情進(jìn)展的重要因素。CHB患者發(fā)生肝硬化的年發(fā)生率達(dá)到2%～10%，其危險(xiǎn)因素主要是肝細(xì)胞炎癥、高病毒載量、HBeAg持續(xù)陽性，因此現(xiàn)代研究表明，控制CHB進(jìn)展的關(guān)鍵是抗病毒治療[9，10]。高病毒載量的CHB患者，宿主可產(chǎn)生免疫活動(dòng)而自身清除乙肝病毒，進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)性肝損傷。HBeAg陽性是乙肝病毒復(fù)制活躍的標(biāo)志，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)HBeAb時(shí)則初步判定乙肝病毒停止復(fù)制或被清除，故研究發(fā)現(xiàn)對于HBeAg陽性的CHB患者，抗病毒治療的滿意終點(diǎn)是HBV-DNA、HBeAg持續(xù)轉(zhuǎn)陰。本研究以CHB進(jìn)展的危險(xiǎn)因素為觀察指標(biāo)，觀察疏肝益腎顆粒聯(lián)合恩替卡韋的治療療效，為中醫(yī)藥治療CHB提供新方法、新思想。

中醫(yī)學(xué)并無CHB的記載，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制及臨床癥狀，可歸屬于“肝著”“黃疸”“脅痛”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHB多為感染疫毒之邪，氣郁、濕熱、瘀毒聚于內(nèi)，毒邪蘊(yùn)結(jié)，邪正相爭，氣機(jī)停滯不能御邪外出而發(fā)病，感受疫毒為發(fā)病的基礎(chǔ)，正虛毒郁為總病因病機(jī)，氣是人體防御能力和抗病能力的概括，毒統(tǒng)稱為疫毒之邪，毒邪侵襲人體，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)、氣血紊亂、肝腎虧損、正氣虛弱，不能抗邪外出發(fā)為此病。中醫(yī)治療力求治病求本、標(biāo)本同治，注重整體觀調(diào)節(jié)人體免疫力，祛邪與扶正同兼顧。

本研究認(rèn)為慢性乙型病毒性肝炎急性發(fā)作期，屬于以肝郁氣滯為標(biāo)，腎陰陽虧虛為本，病位在肝，與腎、脾有關(guān)，在治療上以疏肝解郁、理氣活血、平調(diào)陰陽為主?！端貑枴ご虩嵴摗分杏杏涊d：“肝熱病者，小便先黃……脅滿痛。”CHB患者多有黃疸、脅痛癥狀，故疏肝益腎顆粒方中有茵陳、葉下珠、郁金以清熱利濕退黃。《本草求真》中有記載茵陳專入膀胱、胃，為治黃之首藥，善解肌表之濕熱，從小便而祛除。氣郁則濕瘀毒阻滯不行，故方中用柴胡、白芍、枳殼以疏肝解郁、理氣通絡(luò)為功，氣血調(diào)和，則促進(jìn)肝臟局部血液循環(huán)，改善肝功能，御邪外出，降低乙肝病毒復(fù)制。正氣存內(nèi)、邪不可干，故中醫(yī)治療疾病時(shí)刻固護(hù)正氣，因此方中有靈芝、茯苓以益氣健脾、利水滲濕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[11]，CHB的發(fā)病機(jī)制多是由HBV引發(fā)的一系列免疫功能紊亂，機(jī)體免疫功能下降所致，故治療上平調(diào)陰陽，提高免疫力，方中酌用淫羊藿、菟絲子以補(bǔ)腎陽，熟地黃、當(dāng)歸以滋陰益腎，增強(qiáng)機(jī)體免疫作用，抑制HBV復(fù)制，促進(jìn)HBeAg陰轉(zhuǎn)。諸藥合用，全方共奏疏肝解郁、理氣活血、平調(diào)陰陽之功。現(xiàn)代藥理研究[12-15]，茵陳的主要成分有抗病原微生物及保護(hù)肝細(xì)胞修復(fù)的功能，降低ALT。葉下珠有保護(hù)肝臟、抗菌、抗腫瘤及清除內(nèi)毒素等作用，可以降低ALT，抑制HBV復(fù)制。郁金可促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、抗氧化等作用，有活血行氣、利濕退黃之功。柴胡有效成分柴胡皂苷有抗炎、降低轉(zhuǎn)氨酶等功效。熟地黃、當(dāng)歸滋陰益血，淫羊藿、菟絲子補(bǔ)腎壯陽，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，對抗胸腺抑制性改變，增強(qiáng)肝腎功能。

本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者在性別、年齡、ALT方面比較，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。治療12周后，2組的ALT、HBV-DNA、HBeAg比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均顯著高于單藥治療組。治療24周后，2組ALT、HBeAg比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于單藥治療組。疏肝益腎顆粒聯(lián)合恩替卡韋聯(lián)合治療組，治療12周、24周后ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于恩替卡韋單藥治療組。

綜上所述，疏肝益腎顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性CHB的臨床效率確切，可顯著降低ALT，抑制HBV復(fù)制，促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰，無不良反應(yīng)，安全性高。