翟琦，陳英杰，宣佶，文衛(wèi)，胡維杰

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 秦淮醫(yī)療區(qū)，江蘇 南京 210000)

慢性淺表性胃炎(chronic superficial gastritis，CSG)是由多因素誘發(fā)的非萎縮性胃黏膜慢性炎癥性病變，病程遷延難愈，如未及時(shí)治療可發(fā)展為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生癌變[1]。我國CSG病因中，以幽門螺桿菌(Hp)感染居多，檢出率為71%～94%[2]。對(duì)于Hp陽性CSG的治療，臨床多采用以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為主的三聯(lián)或四聯(lián)療法，停藥后復(fù)發(fā)率較高[3]。研究表明，免疫系統(tǒng)功能異常、炎癥反應(yīng)及過氧化反應(yīng)等均對(duì)CSG的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用[4]。微生態(tài)制劑雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊具有調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸黏膜屏障功能及激發(fā)機(jī)體免疫等作用，已有研究表明其輔助治療胃腸疾病有助于提高臨床治療效果[5]，目前雙歧桿菌對(duì)CSG患者炎癥-氧化應(yīng)激狀態(tài)影響的研究報(bào)道較少。本研究對(duì)Hp陽性CSG患者采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的同時(shí)，加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊進(jìn)行治療，觀察治療后患者的血清炎癥-氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年1月-2018年10月收治的Hp陽性CSG患者152例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[6]中對(duì)CSG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)13C快速尿素酶試驗(yàn)或14C尿素呼氣試驗(yàn)Hp陽性，(3)年齡20～75歲、性別不限，(4)入組前1個(gè)月內(nèi)未使用其他相關(guān)治療藥物，(5)精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及溝通能力正常，(6)患者均自愿參與本次臨床試驗(yàn)、并簽署了知情同意書。排除GAS及伴腸上皮化生者，排除合并消化性潰瘍、消化性惡性腫瘤及其他消化系統(tǒng)疾病者，排除合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者，排除處于妊娠期、哺乳期女性，排除重度抑郁癥、焦慮癥等需用藥治療者，排除對(duì)本研究用藥過敏或有禁忌癥者。患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組76例；2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程及內(nèi)鏡下病理分級(jí)等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核且批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the clinical characteristic between the two groups

1.2 方法

對(duì)照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊口服，20 mg/次，2次/d；膠體果膠鉍干混懸劑口服，0.15 g/次，4次/d；克拉霉素緩釋片口服，0.5 g/次，2次/d；阿莫西林分散片口服，1 g/次，2次/d，用藥10～14 d后，停用膠體果膠鉍干混懸劑、克拉霉素緩釋片及阿莫西林分散片，繼續(xù)口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊20 mg/次，2次/d；康復(fù)新液口服，10 mL/次，3次/d，總療程2個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，3粒/次，2次/d，總療程2個(gè)月。2組治療期間均清淡易消化飲食，戒煙戒酒，忌咖啡和濃茶，維持良好心理狀態(tài)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床治療效果、Hp根除率及復(fù)發(fā)率 于治療結(jié)束時(shí)，比較2組患者臨床治療效果和Hp根除情況，參照文獻(xiàn)[6]評(píng)價(jià)治療效果：痊愈為臨床癥狀及體征消失、內(nèi)鏡檢查顯示胃黏膜恢復(fù)正常、無活動(dòng)性炎癥表現(xiàn)、Hp轉(zhuǎn)陰，顯效為臨床癥狀及體征緩解、胃黏膜炎癥明顯改善、炎癥范圍縮小>2/3、僅存在局限性或散在性水腫充血表現(xiàn)、浸潤深度≤1/3黏膜層、Hp14C呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰或降級(jí)，有效為胃黏膜炎癥有所好轉(zhuǎn)、炎癥范圍縮小>1/3、但仍有明顯局限性水腫或充血征象、浸潤深度占黏膜層的1/3～2/3、Hp14C呼氣試驗(yàn)降級(jí)但尚未轉(zhuǎn)陰，無效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重；總有效=痊愈+顯效+有效。參考文獻(xiàn)[3]治療結(jié)束4 周后復(fù)查Hp14C呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰者定為Hp根除成功，Hp根除率=(Hp14C呼氣試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰患者例數(shù)/總例數(shù))×100%；隨訪6個(gè)月時(shí)，統(tǒng)計(jì)2組治療有效患者的復(fù)發(fā)例數(shù)，計(jì)算復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)率=(復(fù)發(fā)患者例數(shù)/治療有效患者例數(shù))×100%。

1.3.2血清炎癥指標(biāo)及氧化應(yīng)激指 標(biāo)于治療前及治療結(jié)束時(shí)，取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，檢測核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥指標(biāo)及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH-Px)] 等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平；血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測，血清SOD、MDA及GSH-Px采用放射免疫法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果及Hp根除率

治療結(jié)束時(shí)，觀察組患者的臨床治療總有效率(98.68%)顯著高于對(duì)照組(88.16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.851，P=0.009)，見表2；觀察組患者68例Hp轉(zhuǎn)陰，Hp根除率為89.47%；對(duì)照組患者53例Hp轉(zhuǎn)陰，Hp根除率為69.74%。觀察組Hp根除率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.118，P=0.003)。

表2 治療結(jié)束時(shí)2組患者臨床治療效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of the clinical effects between the two groups[n(%)]

注：(1)與觀察組比較，P=0.009。

2.2 血清炎癥指標(biāo)

治療前，兩組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時(shí)，2組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，IL-10水平較治療前升高，觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療前，2組患者血清SOD、MDA及GSH-Px水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時(shí)，2組患者M(jìn)DA均較治療前降低，SOD、GSH-Px均較治療前升高，觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組復(fù)發(fā)情況比較

隨訪6個(gè)月時(shí)，觀察組患者復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為10.67%(8/75)；對(duì)照組患者復(fù)發(fā)18例，復(fù)發(fā)率為26.87%(18/67)，觀察組患者的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.208，P=0.013)。

表3 治療前后2組患者血清炎癥指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of serum inflammation indexes before and after treatment between the two

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05 ；(2)與觀察組治療后比較，P<0.05。

表4 治療前后2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators before and after treatment between the two

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與觀察組治療后比較，P<0.05。

3 討論

CSG是由Hp感染等因素誘發(fā)的消化系統(tǒng)疾病，雖病情較輕，但具有持續(xù)性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)治療是抑制其發(fā)展為GAS甚至癌變的關(guān)鍵[7]。對(duì)于Hp陽性CSG，當(dāng)前仍以標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)療法為主，但其對(duì)Hp根除率并不理想，尤其隨著該方案的推廣及抗生素的廣泛應(yīng)用，該方案的耐藥性及停藥后復(fù)發(fā)率均呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，1年復(fù)發(fā)率可達(dá)34.88%[8-9]。本研究中，對(duì)照組患者采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法和具有養(yǎng)陰生肌、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的康復(fù)新液聯(lián)用治療，治療結(jié)束時(shí)，總有效率和Hp根除率分別為88.16%、69.74%，療效尚可，但仍有較大的提升空間。臨床研究表明，Hp感染及CSG的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)、胃腸黏膜異常免疫炎癥反應(yīng)、過氧化反應(yīng)等有關(guān)[4,10]。因此，推測調(diào)控腸道菌群、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫-炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)可能對(duì)Hp的控制及CSG的治療具有積極意義。本研究中，觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊進(jìn)行治療，其中，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是一種益生菌，主要成分為腸球菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌，能夠及時(shí)補(bǔ)充胃腸道相關(guān)益生菌，有效改善胃腸道局部免疫狀態(tài)，有助于病灶修復(fù)及病情改善[11]。同時(shí)，嗜酸乳桿菌的耐酸性和抵抗力較強(qiáng)，進(jìn)入胃腸道后能夠迅速繁殖，改善局部微循環(huán)狀態(tài)，緩解胃脹、反酸等癥癥[12]。治療結(jié)束時(shí)的結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率、Hp根除率均較對(duì)照組顯著提高(P<0.05)，與肖世元等[13]的報(bào)道基本相符。提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG療效顯著，能夠提高Hp根除率而改善臨床預(yù)后。

胃黏膜結(jié)構(gòu)及功能損傷實(shí)際上是由于其胃部防御功能與胃黏膜損傷因子之間的平衡紊亂，從而誘發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，而抑制胃黏膜異常免疫反應(yīng)，控制或降低炎癥損傷及氧化應(yīng)激損傷具有重要作用[14]?，F(xiàn)已證實(shí)，細(xì)胞因子失衡是Hp感染CSG患者非特異性炎癥反應(yīng)的核心，而NF-κB通路激活是啟動(dòng)免疫-炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵，其可活化肥大細(xì)胞等，誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α等的釋放，而IL-1β、TNF-α可激活輔助性T細(xì)胞等而進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-4、IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大[15]。文獻(xiàn)報(bào)道，在CSG患者中具有明顯的炎性因子過表達(dá)，可加重胃腸道內(nèi)環(huán)境紊亂而導(dǎo)致病情加重[16-18]；同時(shí)，抗炎因子IL-10分泌不足，其對(duì)前炎癥細(xì)胞因子的抑制能力降低，進(jìn)一步導(dǎo)致促炎-抗炎系統(tǒng)失衡，在Hp感染中的防御作用下降，這可能也是胃黏膜損傷及修復(fù)緩慢的重要原因之一[19]。另外，在胃黏膜損傷過程中常伴有大量的氧自由基生成，引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，主要表現(xiàn)為抗氧化能力標(biāo)志物SOD、GSH-Px下降及脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物MDA升高，誘發(fā)或加重胃黏膜損傷，如此形成惡性循環(huán)而導(dǎo)致病情不斷加重[20-22]。本研究中，兩組患者治療前血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均處于高表達(dá)狀態(tài)，而IL-10及SOD、GSH-Px均處于低表達(dá)狀態(tài)，證實(shí)Hp陽性CSG患者存在炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激狀態(tài)。治療后，2組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均降低，IL-10及SOD、GSH-Px均升高，而觀察組的改善幅度較對(duì)照組更為明顯。證實(shí)雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG能夠抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)、提高抗炎因子IL-10表達(dá)、抑制氧化應(yīng)激損傷而發(fā)揮治療作用。分析其原因可能為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能夠刺激活性菌的生成而激活機(jī)體免疫、防御功能，并可與Hp競爭性地與胃粘膜結(jié)合位點(diǎn)受體物質(zhì)黏附，并可生成乳酸而抑制Hp活性，有效抑制其生長、繁殖，與Hp根除方案聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用[23]。此外，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對(duì)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放炎癥因子也具有一定的影響，其可誘導(dǎo)免疫耐受而抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃腸道免疫功能的修復(fù)[24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后6個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊輔助治療Hp陽性CGS可能有助于減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相符[25]。分析其原因，可能與聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊更有利于胃黏膜修復(fù)更好有關(guān)。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性CSG療效確切，能夠提高近期療效并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡、增強(qiáng)機(jī)體免疫力與抵抗力，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)有關(guān)。