羅詩卉,吳瓊
(1.錦州醫(yī)科大學(xué)湖北醫(yī)藥學(xué)院研究生培養(yǎng)基地;2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院,湖北 隨州 441300)
宮腔粘連(intrauterine adhesion,IUA)是一種嚴重危害育齡婦女生殖健康的疾病,是由反復(fù)宮腔操作導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層受損而引起,它在1948年被Asherman首次詳細描述,又稱Asherman綜合征。典型癥狀為繼發(fā)性不孕、習(xí)慣性流產(chǎn),月經(jīng)過少或閉經(jīng),及因經(jīng)血不暢而引起的周期性下腹痛等。從21世紀以來,IUA在我國的發(fā)病率持續(xù)上升,隨著宮腔操作的增加而呈逐年增長趨勢,成為育齡婦女的常見婦科疾病。宮腔鏡下可視地分離粘連宮腔是宮腔粘連的主要治療方法。Yu D,Wong YM等學(xué)者的研究顯示中重度宮腔粘連在宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion,TCRA)后的復(fù)粘率可達62.5%[1],而Roy KK學(xué)者說妊娠成功率僅為22.5%~33.3%[2],其治療效果不容樂觀,宮腔粘連的治療重點及難點在于子宮內(nèi)膜的修復(fù)。目前,阿司匹林已被廣泛用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療[3],目前少有團隊研究阿司匹林在中重度宮腔粘連術(shù)后的應(yīng)用,是否能提高TCRA術(shù)后妊娠率,改善其預(yù)后。本研究旨在探討阿司匹林是否能促進子宮內(nèi)膜的生長和修復(fù),降低IUA的復(fù)粘率,改善中重度IUA患者術(shù)后的月經(jīng)和生殖預(yù)后。
1.1 一般資料
選擇2017年1月至2018年7月于隨州醫(yī)院就診,符合納入與排除標準的育齡期婦女,其中納入標準為:(1)按AFS分度法選擇中重度的宮腔粘連患者;(2)有生育需求的患者;(3)排卵正常(經(jīng)B超監(jiān)測);(4)無嚴重心肺疾病,無雌激素、阿司匹林應(yīng)用的禁忌癥。排除標準為:(1)既往月經(jīng)周期不規(guī)則,性激素異常,或者患者的內(nèi)分泌因素引起閉經(jīng),月經(jīng)減退,不孕;(2)患者無生育需要;(3)患者有男性因素不孕;(4)患者與雌激素和阿司匹林有矛盾,如癌癥(乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌),血栓性疾病,解熱鎮(zhèn)痛藥過敏,嚴重肝損傷,低凝血酶原血癥,維生素K缺乏,血友病,血小板減少,胃或十二指腸潰瘍和哮喘。使用前瞻性雙盲法,將納入的40人按照隨機數(shù)字表分成兩組,試驗組20人,對照組20人。試驗組(TCRA+雌激素+阿司匹林),年齡在(30±0.5)歲,既往宮腔操作次數(shù)包括清宮術(shù)、宮腔鏡檢查等在(2±0.7)次,對照組(TCRA+雌激素),年齡在(29±0.3)歲,既往宮腔操作次數(shù)包括清宮術(shù)、宮腔鏡檢查等在(3±0.5)次,兩組既往一般資料相似,具有可比性。研究經(jīng)過患者同意,并通過醫(yī)院倫理審查會。
1.2 研究方法
1.2.1 術(shù)前采集數(shù)據(jù) 記錄所有患者在月經(jīng)周期第11~14天行陰道B超測得的子宮內(nèi)膜厚度。
1.2.2 手術(shù)方式 所有篩選后的患者在月經(jīng)干凈后的 3~5 d入院,完善系列檢查基本排除手術(shù)以及麻醉等禁忌癥,在腰硬聯(lián)合麻醉下使用同一型號宮腔鏡器械行TCRA手術(shù),使用單極電凝,以5%甘露醇作為膨?qū)m液,膨?qū)m壓力在90~120 mmHg,流速不超過200 mL/min。術(shù)中詳細記錄宮腔情況,手術(shù)盡量以解決瘢痕組織,恢復(fù)宮腔正常解剖學(xué)形態(tài),有效保護殘留子宮內(nèi)膜為終點。
1.2.3 術(shù)后輔助治療 兩組患者術(shù)后均采用人工周期治療,于第二天予以戊酸雌二醇藥物連服21 d(2 mg,1次/日),最后7 d 加用黃體酮膠囊(100 mg,1次/日),均治療2個周期結(jié)束;其中試驗組同時每日予以阿司匹林75 mg,口服2個月。兩組療程結(jié)束,均于月經(jīng)干凈后3 d來院行宮腔鏡檢查復(fù)查,并再次在月經(jīng)周期第11~14天行超聲檢查測子宮內(nèi)膜厚度。
1.3 隨訪
內(nèi)容包括:(1)月經(jīng)情況:改善以月經(jīng)量少者治療后月經(jīng)量增多或閉經(jīng)患者治療后恢復(fù)月經(jīng)為準,月經(jīng)量的評估參考月經(jīng)失血圖[4]進行,隨訪1年;(2)內(nèi)膜厚度:術(shù)前術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度改善情況做對比,同時統(tǒng)計每組術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度大于7 mm的人數(shù);(3)宮腔粘連情況:每組術(shù)后療程結(jié)束后行宮腔鏡檢查,了解有無再粘連,療效評價有效以痊愈或AFS評分預(yù)后等級較術(shù)前有下降為標準;(4)妊娠情況:每組患者治療結(jié)束后自然受孕,統(tǒng)計1年內(nèi)的自然妊娠率。
1.4 統(tǒng)計學(xué)方法
2.1 比較兩組月經(jīng)恢復(fù)情況,試驗組術(shù)前月經(jīng)量少者有15人,對照組月經(jīng)量少者有12人;與術(shù)前相比,試驗組月經(jīng)改善率為66.7%,對照組為50.0%,試驗組有高于對照組趨勢,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 術(shù)后2個月兩組月經(jīng)改善情況對比
2.2 比較試驗組與對照組子宮內(nèi)膜厚度,兩組術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度的比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而術(shù)后試驗組子宮內(nèi)膜平均值高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外,術(shù)前兩組子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm的患者均有2人,無明顯差異,而術(shù)后試驗組子宮內(nèi)膜≥7 mm人數(shù)為18人,對照組中術(shù)后子宮內(nèi)膜≥7 mm的有15人,見表2。
表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較
2.3 試驗組與對照組治療后宮腔恢復(fù)情況的對比,兩組宮腔粘連情況均有改善,試驗組宮腔粘連治療有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組患者治療后宮腔恢復(fù)情況比較
2.4 統(tǒng)計兩組1年內(nèi)妊娠情況,試驗組的妊娠率為65%,對照組妊娠率為30%,試驗組妊娠率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05),見表4。
表4 兩組患者妊娠情況比較
IUA是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的重要誘因,Roy等學(xué)者的研究顯示,36%的IUA患者原發(fā)不孕,64%的患者繼發(fā)不孕,53.9%的患者月經(jīng)量減少,30.3%的患者閉經(jīng)[2]355-361。這些并發(fā)癥嚴重影響育齡婦女的生殖、生理及身心健康,影響家庭穩(wěn)定。多數(shù)學(xué)者認為反復(fù)的宮腔操作造成子宮內(nèi)膜基底層受損,內(nèi)膜新生血管形成障礙,使內(nèi)膜纖維化、瘢痕愈合而形成粘連。宮腔鏡為診斷IUA的金標準,TCRA為治療IUA 的首選,是治療IUA的標準術(shù)式[5]。宮腔鏡直視下,可明確粘連的部位、范圍、宮腔形態(tài)及輸卵管開口情況等,可減少并發(fā)癥的發(fā)生、提高臨床療效及手術(shù)安全性。盡管TCRA確實能夠分離宮腔粘連,但不能改善子宮內(nèi)膜,在某種程度上,妊娠結(jié)局仍然不盡如人意。因此,術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù),是TCRA后治療的重點,可進一步提高IUA患者的生殖預(yù)后。
阿司匹林是非甾體類藥物,近年來已被廣泛用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療,目前少部分研究顯示阿司匹林能改善中重度IUA患者的預(yù)后,Hsieh等人[6]發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林能夠改善子宮內(nèi)膜薄的不孕癥患者的子宮動脈血流量,并顯著提高臨床妊娠率,微血管重建能夠促進術(shù)后嚴重IUA患者的子宮內(nèi)膜修復(fù)。文燕青等人說[7],重度宮腔粘連電切術(shù)后小劑量阿司匹林聯(lián)合大劑量補佳樂口服可以明顯改善其子宮內(nèi)膜容受性,提高術(shù)后試孕患者妊娠率。Chi Y的研究顯示[8],經(jīng)皮雌激素凝膠和口服阿司匹林聯(lián)合治療可能是比單獨經(jīng)皮雌激素治療更好的策略。追究其原因,它可能是通過使脂肪酸環(huán)氧化酶不可逆的乙?;Щ?,從而去抑制PGI2和 TXA2的合成,并且通過抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)引起的子宮、卵巢血管收縮和血小板聚集,從而改善宮腔內(nèi)膜局部血液供應(yīng)。對于術(shù)后管理,聯(lián)合治療通過增加子宮微血管密度來提高雌激素受體更有效,這可能有助于提高生育率預(yù)測。
本實驗選取中重度宮腔粘連患者作為研究對象,試驗組口服小劑量的阿司匹林時間2個月,這是因為TCRA后,子宮內(nèi)膜修復(fù)通常需要1~2個月[9]。阿司匹林使用75 mg的小劑量,考慮血小板環(huán)氧化酶對阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮細胞環(huán)氧化酶,小劑量阿司匹林50~150 mg/d更能有效抑制合成血小板TXA2,從而抑制血小板活性,預(yù)防微血栓形成,改善局部血液循環(huán)。既往研究顯示[10],40~324 mg/d口服劑量的阿司匹林對TXA2分泌的抑制作用均>80%, 但其對 PGI2合成的抑制作用隨著口服劑量的增加而增加;另有研究發(fā)現(xiàn)[11],小劑量阿司匹林對 PGI2基本無抑制作用。因此,小劑量阿司匹林具有顯著的抗血栓及抑制血管收縮作用,這在保證療效的同時最大限度減少阿司匹林副作用,試驗設(shè)計合理、科學(xué)。
對于大多數(shù)IUA的患者來說,成功妊娠才是終極目的。本研究數(shù)據(jù)顯示,阿司匹林可增加子宮內(nèi)膜厚度,降低TCRA后的復(fù)粘率,提高妊娠率。子宮內(nèi)膜厚度的增加與臨床妊娠率和活產(chǎn)率密切相關(guān)[12]。宮腔粘連時,子宮內(nèi)膜萎縮變薄,薄的子宮內(nèi)膜使種植的胚胎更加靠近基底層的高密度血管及高氧氣張力,不利于胚胎的生長[13],隨著子宮內(nèi)膜厚度增加,臨床妊娠率呈上升趨勢,有證據(jù)表明,子宮內(nèi)膜厚度至少有7 mm支持胚胎植入[14]。此次研究中試驗組術(shù)后子宮內(nèi)膜經(jīng)治療后超過7 mm的人數(shù)比例高于對照組,這提示阿司匹林或許能為胚胎移植創(chuàng)造良好的條件,而術(shù)后復(fù)粘率的下降,宮腔形態(tài)的重建能夠提高妊娠率,改善妊娠結(jié)局,促進生育[9]2092-2096,這些理論依據(jù)支持術(shù)后妊娠的隨訪結(jié)果,試驗組妊娠率高于對照組。除術(shù)前無月經(jīng)異常癥狀的人員,隨訪兩組術(shù)后月經(jīng)改善情況,試驗組改善率稍高于對照組,差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能與樣本量偏少有關(guān)。因此,阿司匹林有望改善IUA的長期生殖預(yù)后,改善子宮內(nèi)膜厚度,預(yù)防TCRA后復(fù)粘。
綜上,嚴重的IUA應(yīng)該采取綜合措施,促進子宮內(nèi)膜修復(fù)是關(guān)鍵,預(yù)防IUA復(fù)發(fā)是關(guān)鍵點,TCRA+防粘連材料+雌激素周期治療+阿司匹林的綜合治療相互補充,有助于提高治療效果。阿司匹林應(yīng)用廣泛,操作簡單,副作用尚可控制,可減少社會醫(yī)療資源的浪費,符合國家二胎政策,適宜基層廣泛推廣。