董欣，黃佳娜，郭珩，王浩

(1.錦州醫(yī)科大學藥學院，遼寧 錦州 121000；2.廣東藥科大學藥學院，廣東 廣州 510220)

脂肪族聚酯是醫(yī)學、藥學領域非常具有應用前景的聚合物，其中的聚ε-己內酯(PCL)降解緩慢、具有特殊的機械強度和韌性、對藥物透過性好等特點，是醫(yī)學、藥學中較理想的一種聚合物[1-3]。但是該聚合物親水性差，在體內應用時會產生組織排斥。近20多年，有些研究將其作為組織工程材料和藥物載體時，有研究在其上面連接聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸等親水的高分子以提高其親水性[4-5]。這其中，聚乙二醇(PEG)是一種非常好的親水改性和結構改性分子，其結構簡單、化學性質穩(wěn)定、在一定分子量的范圍內無毒、無刺激性、可排泄，質均分子量為2000的聚乙二醇2000(PEG2000)就是其中代表性的、較常用的系列聚乙二醇之一。

關于聚ε-己內酯和聚乙二醇嵌段的聚合物的研究很多，不但親水性增加，而且親水鏈段修飾后的嵌段共聚物能夠形成新的形態(tài)，如膠束、水凝膠、微球、電紡纖維等，是對藥物進行包裹和控制釋放的有前途的載體[6-7]。研究發(fā)現，當兩者以聚ε-己內酯-聚乙二醇-聚ε-己內酯方式進行連接時，其在水中的溶解性能隨著溫度的變化而變化，會發(fā)生溶解、膠凝、析出等相變，并且在不同濃度時，其狀態(tài)變化溫度會有規(guī)律地變化，最終在以濃度為橫坐標、溫度為縱坐標的坐標圖上形成相變曲線[6-7]1031-1038，94-98。已有的研究主要集中在升溫時嵌段共聚物水溶液由膠束溶液向凝膠轉變，因為這樣載藥體系便可以在室溫時通過普通注射器在皮下、腔道等人體部位注射，然后在人體溫度下相變?yōu)槟z來固定和緩釋藥物[8-9]。但是這樣的高分子的親水和親脂鏈段的比例以及分子量的大小均在狹窄范圍內，關于嵌段比例更為廣泛的情形研究不是很多。本文研究了結構為聚ε-己內酯-b-聚乙二醇-b-聚ε-己內酯(PCL-PEG-PCL)，聚乙二醇部分分子量為2000，聚ε-己內酯部分分子量分別為500、1000、2000的嵌段共聚物，發(fā)現當聚ε-己內酯嵌段長度變化時，聚合物在水中隨溫度升高有著特殊的相變規(guī)律。該聚合物可能有著較好的利用價值和開發(fā)前途[2，6-7，10]380-382，1031-1038，94-98。

1 實驗材料

聚乙二醇2000(上海阿拉丁試劑有限公司)，ε-己內酯(97.5%上海阿拉丁試劑有限公司)，2-乙基己酸錫(98.2%國藥試劑沈陽化學試劑有限公司)，二氯甲烷(分析純，天津市天力化學試劑有限公司)，石油醚(化學純，沈陽大禹試劑有限公司)，純凈水(杭州娃哈哈集團)。

2 方法與結果

2.1 PCL-PEG-PCL合成與1HMR表征

首先合成系列的PCL-PEG-PCL，分別將干燥的ε-CL和PEG按不同的比例加入到密封式玻璃聚合管中，用注射器加入1滴Sn(Oct)2，抽真空后置換氮氣，反復置換3次后真空下熔融封管，置于150 ℃油浴中攪拌反應12 h。反應結束后，將產物溶于二氯甲烷中，用乙醚沉淀純化3次，真空干燥至衡重、過夜、密封后，在-30 ℃下冷藏保存[8]。合成路線，見圖1。

試驗共合成了3種產品，所得產品按PEG分子量和PCL鏈段的聚合度分別命名為A1、A2、A3，見表1。

圖1 PCL-PEG-PCL的合成路線

表1 合成的4種產品

2.2 不同濃度PCL-PEG-PCL水溶液的狀態(tài)變化溫度曲線圖

室溫下，將所得系列PCL-PEG-PCL用雙純凈水溶解，得到15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%、50%、52.5%、55%、57.5%、60%等系列梯度濃度的澄清溶液后，完全浸沒到恒溫水浴鍋(DF-II集熱式，江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)中，對各個溶液以0.5 ℃/min的升溫速率從0 ℃升溫至100 ℃，并觀察現象。采用翻轉試管法中的流動-不流動原則，和澄清溶液-析出沉淀現象判斷并記錄相轉變溫度，精確度為±1 ℃，得到系列濃度-溫度點后，繪制溶液-凝膠轉變相圖。

結果如圖2所示，發(fā)現所測試的3種系列高分子呈現明顯的不溶解-溶液-析出沉淀的相行為。具體地，將高分子置入水中后并不迅速溶解，當體系溫度升至某值后，高分子才開始溶解，該點為溶解溫度，然后逐漸溶解并在體系中形成澄清透明的粘稠溶液，當溫度繼續(xù)升高后，高分子從水中開始析出白色細小固體，該溫度為析出溫度，并且逐漸大量析出。這樣便可以在1種高分子溶液的某個固定濃度得到2個相變點，系列濃度高分子溶液的相變點則會連接成2條狀態(tài)變化溫度曲線：溶解曲線和析出曲線。以及3種變化狀態(tài)：非溶解狀態(tài)、溶解狀態(tài)、析出狀態(tài)。

從狀態(tài)變化溫度曲線圖上可以發(fā)現3個基本特征：(1)隨著體系中親脂鏈段的變長，在同濃度時，其溶解溫度越來越高，析出溫度越來越低，即高分子溶液狀態(tài)的“窗口”越來越窄；(2)隨著體系中親脂鏈段的變長，其在較高濃度時在各個溫度局均不能溶解，具體地，A1在約60%時、A2在約50%時、A3在約40%時，故無相應的溶解和析出溫度；(3)對于所有嵌段共聚物，隨著體系濃度的升高，其溶解溫度和析出溫度均隨之增高。

一般地，藥物在固體基質、膏、水凝膠等高分子材料形態(tài)中包裹時，其釋放速率較慢甚至不釋放，在溶液狀態(tài)時才能充分釋放。3種PCL-PEG-PCL中A1的溶解溫度在30～50 ℃，A2的溶解溫度在40～55 ℃，A3的溶解溫度在40～55 ℃。3種共聚物的最低溶解溫度接近人體正常體溫，最高溶解溫度大于人體正常體溫15 ℃，顯示了一定的溫敏性，這為其作為1種新型的藥物包裹和釋放系統(tǒng)在人體中進行應用提供了基礎。比如可以將藥物與這些嵌段共聚物制備成固體分散體然后植入病灶局部，通過紅外線加熱局部的方法來使得植入體系發(fā)生相轉變，來控制藥物釋放與否。

圖2 A1、A2、A3的狀態(tài)變化溫度曲線圖

綜上所述，本文探討了親水鏈段為PEG2000的、3種不同PCL嵌段比的PCL-PEG-PCL溶解狀態(tài)曲線圖，為進一步研究其在醫(yī)學組織工程和藥物制劑中的應用提供了初步參考。