任國亮，李連生，劉 剛，豐 帆，劉 婧

作為肝臟疾病和相關(guān)死亡的主要原因，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常見的慢性肝病類型。NAFLD的病理學(xué)變化可以從肝臟脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生[1，2]。研究表明，胰島素抵抗(IR)在NAFLD形成的肝臟脂肪變性和NASH兩個階段均起到了關(guān)鍵性作用，而這兩個階段被證明與肝臟脂肪含量直接相關(guān)。NAFLD患者肝臟和血清氧化代謝產(chǎn)物增多，提示氧化應(yīng)激在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[3，4]。到目前為止，還沒有針對NAFLD的特異性治療藥物。通過飲食和運(yùn)動調(diào)節(jié)改變生活方式被認(rèn)為是治療NAFLD最有效的策略。合適的營養(yǎng)限制熱量飲食可顯著改善超重和肥胖的NAFLD患者的肝功能指標(biāo)[5，6]。本研究的目的是評估限制熱量飲食對NAFLD患者胰島素抵抗、血脂譜和氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年1月我院診治的NAFLD患者124例，男性74例，女性50例；年齡為(38.8±7.2)歲。NAFLD診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)過去3個月內(nèi)進(jìn)行過減肥飲食；(2)服用降血糖、降血脂和降血壓藥物；(3)伴有消化道出血、泌尿系結(jié)石、腦血管意外、缺血性心臟病、進(jìn)展性視網(wǎng)膜病變。將患者隨機(jī)分為A組和B組，兩組一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。受試者簽署相關(guān)知情同意書，本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 飲食控制措施 在A組，采用限制熱量飲食模式，參考Finer N et al發(fā)表的文獻(xiàn)[8]，給予每日熱量攝入為1200～1500 kcal，同時在研究期間限制動物脂肪和含較高飽和脂肪酸的脂肪攝入，多進(jìn)食蔬菜類、水果類和豆制品；B組患者自行設(shè)計飲食模式。整個研究周期為12周。

1.3 檢測方法 使用ADVIA型全自動生化分析儀(西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，上海)測定空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)；使用Tecan Freedom Evolyzer-2000型全自動酶聯(lián)免疫分析儀(TECAN公司，瑞士)測定血清胰島素水平(全自動酶聯(lián)免疫法)；使用UV1800PC型紫外可見分光光度計(江蘇盛藍(lán)儀器制造有限公司)測定血清丙二醛(MDA)。根據(jù)公式計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG(mg/dL)×空腹胰島素(μIU/mL)/22.5，胰島B細(xì)胞功能(HOMA-B)：HOMA-B(%)=20×空腹胰島素(μIU/mL)/[FPG(mg/dL)-3.5]和胰島素敏感性檢測指標(biāo)(QUICKI)：QUICKI=1/{lg[空腹胰島素(μIU/mL)+lg[FPG(mg/dL)]}。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組糖代謝指標(biāo)無顯著性差異(P>0.05)；經(jīng)過12周飲食治療后，A組HOMA-IR顯著低于B組(P<0.05)，而QUICKI顯著高于B組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血脂譜比較 治療前，兩組血脂指標(biāo)HDL、LDL、TG和TC水平無顯著性差異(P>0.05)；在12周觀察期末，A組血LDL、TC和TG水平顯著低于(P<0.05)，而血HDL水平顯著高于B組(P<0.05，表2)。

表1 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

與B組患者比，①P<0.05

表2 兩組治療前后血脂譜比較

與B組患者比，①P<0.05

2.3 兩組血清MDA水平比較 治療前，A組血MDA水平為(60.6±35.2)μmol/L，與B組[(60.7±36.2)μmol/L，P>0.05]比，無顯著性差異；在12周觀察期末，A組血MDA水平為(55.5±35.8)μmol/L，顯著低于B組[(60.3±34.3)μmol/L，P<0.05]。

3 討論

NAFLD是一類排除因酒精性損肝傷因素后的肝內(nèi)脂肪過度沉積的臨床病理綜合征。隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征的流行，NAFLD已成為我國部分富裕地區(qū)慢性肝臟疾病的主要病因之一[9]。NAFLD發(fā)病原因與胰島素抵抗及遺傳易感性有關(guān)，臨床表現(xiàn)主要為出現(xiàn)超重、向心性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征的臨床表現(xiàn)[10，11]。NAFLD與機(jī)體內(nèi)膽固醇改變、血清TG水平增高以及健康相關(guān)生活質(zhì)量顯著下降均有明顯的關(guān)聯(lián)。飲食習(xí)慣的改變被認(rèn)為是治療NAFLD有效的策略，采用熱量限制飲食模式后能夠有效控制目標(biāo)患者食物的熱量。當(dāng)將機(jī)體的能量消耗量調(diào)低，能夠達(dá)到減重的目的，同時經(jīng)熱量控制飲食治療后并不會導(dǎo)致營養(yǎng)不良狀態(tài)的出現(xiàn)。研究表明，熱量限制飲食可明顯改善超重和肥胖的NAFLD患者各項代謝參數(shù)，對這些患者的身體狀態(tài)有著明顯的改善。本研究的目的是評估熱量限制飲食對NAFLD患者胰島素抵抗、血脂譜和氧化應(yīng)激指標(biāo)等各項指標(biāo)的影響。

NAFLD與一系列的肝臟疾病相關(guān)，從單純脂肪變性到炎癥性脂肪性肝炎，以及肝硬化和終末期肝病等的出現(xiàn)。大多數(shù)NAFLD患者伴有血脂異常、氧化應(yīng)激水平升高及葡萄糖代謝產(chǎn)物紊亂等。這些異常的代謝情況可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如代謝綜合征的進(jìn)展、心血管和腎臟并發(fā)癥的出現(xiàn)、急慢性肝功能衰竭、肝細(xì)胞癌風(fēng)險增加、門靜脈高壓以及出血風(fēng)險等[12]。HOMA-IR、QUICKI等指標(biāo)是基于空腹血糖及空腹胰島素計算的，可以反映患者空腹胰島素敏感性，是反映糖負(fù)荷后胰島素抵抗的良好指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過12周限制熱量飲食后，NAFLD患者HOMA-IR和QUICKI均較對照組明顯改善，而其他如FPG、HOMA-B等指標(biāo)沒有產(chǎn)生顯著的變化。NAFLD患者因胰島素抵抗，機(jī)體代償機(jī)制促使胰島素分泌增多，引起胰島β細(xì)胞功能衰竭，血糖升高，這或許就是NAFLD患者易于伴發(fā)糖尿病的原因。研究表明，約50%脂質(zhì)代謝紊亂患者同時伴有NAFLD。由于NAFLD患者TG在體內(nèi)沉積，血脂譜中常常表現(xiàn)為TG升高為主。一般情況下，肝臟所合成的TG以脂肪微粒的形式儲存在細(xì)胞質(zhì)中，HDL通過與受體相互作用后使膽固醇從動脈壁內(nèi)膜中逆行運(yùn)輸至肝臟，參與氧化LDL的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，同時可以抑制LDL氧化過程。所以，HDL有助于減輕患者體內(nèi)氧化應(yīng)激程度，可以進(jìn)一步降低NAFLD的發(fā)生。目前的研究報道對HDL與NAFLD發(fā)生是否相關(guān)的結(jié)論尚未統(tǒng)一。在本研究中，經(jīng)過12周限制熱量飲食治療后，A組患者HDL值顯著高于B組患者，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時A組患者血LDL、TG和TC等血脂譜指標(biāo)顯著低于B組患者。不過，還需要大量的前瞻性臨床研究來繼續(xù)討論HDL與NAFLD相關(guān)性。當(dāng)上述LDL、TG等脂質(zhì)在肝臟內(nèi)沉積并對肝功能造成第一次損傷后，局部沉積于肝臟的脂質(zhì)能夠引起機(jī)體大量氧自由基生成，接著氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷可以造成機(jī)體的第二次損傷。在氧自由基引起肝細(xì)胞損傷的過程中，肝細(xì)胞內(nèi)的LDL和TG等脂質(zhì)與氧自由基發(fā)生氧化反應(yīng)并生成 MDA。在本研究中，經(jīng)過治療后的A組血清MDA顯著低于B組，說明限制熱量飲食可以改善NAFLD患者氧化應(yīng)激損傷。

通過對現(xiàn)有的文獻(xiàn)檢索可知，目前關(guān)于熱量限制的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。多數(shù)學(xué)者表示每日熱量攝入在800～1500 kcal之間。另外，研究強(qiáng)調(diào)在制定熱量限制飲食的同時需要兼顧每例患者的體質(zhì)量及身體代謝狀態(tài)。熱量限制飲食發(fā)揮其有益作用的確切分子機(jī)制尚未完全闡明[13]，但越來越多的證據(jù)支持sirtuins作為細(xì)胞代謝傳感器來檢測能量的有效性和限制熱量飲食的細(xì)胞效應(yīng)的介質(zhì)[14，15]。目前研究表明，sirtuins能夠?qū)C(jī)體內(nèi)的代謝及代謝相關(guān)疾病產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用，sirtuin家族在代謝方面的作用被廣泛關(guān)注。sirtuins是一類依賴NADC的蛋白/組蛋白去乙酰酶家族，在哺乳動物中，發(fā)現(xiàn)sirtuin家族包含7種蛋白質(zhì)(SIRT1-SIRT7)，其中sirtuin-1(SIRT1)可調(diào)節(jié)多種代謝途徑，包括糖穩(wěn)態(tài)、脂代謝、胰島素分泌和敏感性、細(xì)胞衰老和凋亡[16]。已有研究認(rèn)為限制熱量飲食的有益細(xì)胞效應(yīng)在很大程度上是通過SIRT1的誘導(dǎo)而實現(xiàn)的[17-19]。有證據(jù)表明，NAFLD患者SIRT1蛋白表達(dá)和血漿SIRT1水平降低[20]。因此，SIRT1是預(yù)防和減少NAFLD并發(fā)癥、疾病發(fā)展和進(jìn)展為肝炎的潛在的治療靶點(diǎn)。