劉夢亞 趙向峰

【摘 要】 雷公藤紅素是近年研究較多的一種中藥提取物，已知其對炎癥、自身免疫性疾病、癌癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等均有療效，尤其對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果顯著。檢索近3年來國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)雷公藤紅素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)，并對其進(jìn)行歸納、整理，對雷公藤紅素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;雷公藤紅素;綜述

雷公藤是一種傳統(tǒng)中草藥，又名斷腸草、黃藤根等，主產(chǎn)于浙江、江蘇、安徽、福建等地，性味苦、辛，寒，有大毒，歸肝腎經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效，常用于治療風(fēng)濕痹證、麻風(fēng)、頑癬、濕疹、疥瘡、疔瘡腫毒等[1]。目前為止，雷公藤中的化合物包括46種二萜、20種三萜、21種生物堿類化合物，以及其他小分子物質(zhì)，雷公藤紅素（Celastrol）是從中提取出來的一種三萜類化合物，其含量豐富且具有臨床應(yīng)用前景[1-2]。目前，已有學(xué)者證明，雷公藤紅素具有多種藥理活性，可用于抗腫瘤、抗炎、糖尿病的治療等[3-5]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、全身性自身免疫性疾病，其基本病理改變是滑膜炎、血管翳的形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。RA病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究證實(shí)，其與環(huán)境、遺傳及免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān)[6]。活化的T細(xì)胞浸潤滑膜為其發(fā)病的主要機(jī)制，活化的T細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子等吸引其他類型的細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞到局部，這些細(xì)胞與各種效應(yīng)分子（如前列腺素、蛋白水解酶和其他破骨因子等）形成了炎癥微環(huán)境并誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎癥和軟骨破壞;破骨細(xì)胞通過分泌基質(zhì)降解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織蛋白酶K來破壞骨組織，并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)的畸形及功能的喪失[7-8]。

早在2011年就有雷公藤紅素用于治療關(guān)節(jié)炎小鼠的報(bào)道[9]，近幾年來又有不少研究者致力于雷公藤紅素作用于RA機(jī)制的研究。本文主要收集近3年來關(guān)于雷公藤紅素對RA的研究并對其進(jìn)行歸納整理，以期能為雷公藤紅素臨床治療RA提供理論參考。

1 雷公藤紅素減少關(guān)節(jié)炎中破骨細(xì)胞的數(shù)量并抑制其功能在RA的發(fā)展過程中，骨關(guān)節(jié)的破壞是其中的重要一環(huán)，并給患者帶來極大的痛苦，而破骨細(xì)胞在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10-11]。近幾年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠通過影響破骨細(xì)胞緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。GAN等[12]在CIA小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠抑制破骨細(xì)胞基因（Trap，Ctsk，Ctr，Mmp-9）和轉(zhuǎn)錄因子（c-Fos，c-Jun）的表達(dá)，此外，雷公藤紅素降低NF-κB受體激動(dòng)劑（RANKL）誘導(dǎo)破骨細(xì)胞基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)以及NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，抑制了破骨細(xì)胞的形成及其功能。掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的CIA小鼠與對照組比較，其踝關(guān)節(jié)表面粗糙，骨侵蝕嚴(yán)重，關(guān)節(jié)間隙變窄;而雷公藤紅素治療后的小鼠關(guān)節(jié)損傷程度顯著減輕。CASC?O等[13]在RA小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠降低抗酒石酸酸性磷酸酶5b、前膠原Ⅰ型氨基末端前肽和羧基末端交聯(lián)的Ⅱ型膠原血清水平端肽，并保留了骨的納米性質(zhì)和礦物質(zhì)含量，防止骨質(zhì)流失和骨微結(jié)構(gòu)降解，用其處理過的動(dòng)物具有較不易碎的骨骼，相信這一研究結(jié)果對預(yù)防其他骨關(guān)節(jié)疾病也具有參考價(jià)值。

2 雷公藤紅素抑制RA成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）RA病理改變中有多種類型的細(xì)胞參與，RA-FLS就是其中重要的細(xì)胞之一，它的異常增殖和遷移在RA中起著重要作用[14]。有學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠減弱RA-FLS的增殖和侵襲能力，并能夠劑量依賴性地抑制促炎因子的表達(dá)，但對抗炎因子的表達(dá)沒有顯著影響[15-16]。

XU等[17]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能劑量依賴性地降低RA-FLS活力，損傷其DNA，通過DAPI熒光染色測定發(fā)現(xiàn)，經(jīng)雷公藤紅素處理過的細(xì)胞核呈凋亡狀態(tài)，用PI和Annexin V進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，雷公藤紅素能誘導(dǎo)RA-FLS的周期停滯于G2/M期并發(fā)生凋亡，這可能為雷公藤紅素在RA治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

3 雷公藤紅素通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的比例抑制關(guān)節(jié)炎T細(xì)胞在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用，Th17能夠促進(jìn)炎癥的發(fā)生，而Tregs可以預(yù)防自身免疫性疾病，Th17和Tregs的平衡可以影響自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度[18-21]。ASTRY等[22]在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠減少炎癥關(guān)節(jié)中Th17的數(shù)量，同時(shí)增加Tregs的數(shù)量，并通過阻斷pSTAT3的激活，抑制Th17的分化，并促進(jìn)Tregs的分化。此外，雷公藤紅素還抑制與Th17分化相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子（CCL3，CCL5）的產(chǎn)生。因此，雷公藤紅素通過改變炎癥關(guān)節(jié)中的Th17/Tregs比例來抑制關(guān)節(jié)炎，應(yīng)該作為RA治療的潛在輔助方案進(jìn)行測試。

4 雷公藤紅素通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）治療RA

活化的中性粒細(xì)胞能夠釋放顆粒蛋白和染色質(zhì)，并共同形成細(xì)胞外纖維，即NETs，NETs能夠降解致病因子，且能與細(xì)菌結(jié)合防止擴(kuò)散并殺滅它們，被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞誘捕并殺滅細(xì)胞外微生物的一個(gè)重要機(jī)制[23];但NETs在誘捕并殺滅病原微生物的同時(shí)伴有自身的死亡，胞內(nèi)和核內(nèi)自身抗原暴露，若大量NETs形成或清除不及時(shí)，則可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生許多自身抗體，在急慢性炎癥和自身免疫性疾病期間引起自身組織損傷[24-25];有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NETs能夠促進(jìn)RA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等疾病的自身免疫性組織損傷[26-27]。YU等[28]發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能通過下調(diào)脾酪氨酸激酶（SYK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPKK/MEK）-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）-NF-κB的信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)而有效抑制由不同炎癥刺激物誘導(dǎo)的NETs的形成，從而緩解炎癥，相信這一結(jié)果能為雷公藤紅素治療RA及SLE等自身免疫性疾病提供新的思路。

5 改變雷公藤紅素進(jìn)入體內(nèi)的方式能增強(qiáng)其對RA的治療效果

傳統(tǒng)中草藥作用于疾病時(shí)，由于生物利用度差、代謝快等缺點(diǎn)，其療效一直未能達(dá)到最佳，近幾十年來納米技術(shù)的興起改善了這一現(xiàn)象。RAHMAN等[29]研究發(fā)現(xiàn)，使用基于納米/亞微載體的藥物傳遞技術(shù)可以使雷公藤紅素治療RA的功效最大化且沒有全身性不良反應(yīng)，由納米技術(shù)作為載體將雷公藤紅素送達(dá)體內(nèi)后，極低劑量的雷公藤紅素就能達(dá)到比傳統(tǒng)給藥方式更好的治療效果，且具有靶向性;相信不久的將來納米技術(shù)將作為治療RA的一個(gè)重要手段。

6 雷公藤多苷的不良反應(yīng)

雷公藤多苷是從雷公藤的去皮根莖中提取分離得到的混合物，具有止痛、抗炎、抗腫瘤、抗生育及免疫系統(tǒng)抑制等作用[30]。隨著雷公藤多苷在臨床上的廣泛應(yīng)用，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也越來越多。孫鳳艷[31]報(bào)道42例服用半年至2年雷公藤多苷的RA患者，發(fā)生不良反應(yīng)者20例（47.6%），50例患者服用雷公藤多苷超過2年，發(fā)生不良反應(yīng)者32例（64.0%）。雷公藤多苷主要不良反應(yīng)包括胃腸道損害、肝腎功能損害、生殖系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害及皮膚損害等[32-33];為減少不良反應(yīng)，臨床上比較常用的方法有改變給藥方式及聯(lián)合給藥[34]。

7 結(jié) 語

RA是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。雷公藤多苷是在RA等疾病中使用比較廣泛的雷公藤提取物，但由于其不良反應(yīng)多，在臨床上未被充分利用。雷公藤紅素作為一種從雷公藤中提取出來的化合物，也是雷公藤多苷的重要成分，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中被證明對RA有治療作用，且不良反應(yīng)少。學(xué)者們也已探索出雷公藤紅素治療RA的部分機(jī)制，新技術(shù)與中藥的結(jié)合——納米藥物也將幫助雷公藤紅素更好地作用于病灶。盡管目前雷公藤紅素的作用機(jī)制仍有許多不明確處，但整體來說臨床應(yīng)用前景樂觀。相信隨著雷公藤紅素藥效作用和機(jī)制的不斷探索及相關(guān)科技的不斷發(fā)展，雷公藤紅素一定能夠被挖掘出更多的藥用價(jià)值。希望通過本篇綜述能為雷公藤紅素在臨床上的應(yīng)用及治療提供一定的理論參考，讓更多患者受益。

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