文建庭 劉健 孫艷秋 張穎 龍琰

【摘 要】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種由遺傳、環(huán)境等多種因素引起的慢性、炎癥性自身免疫性疾病，常反復(fù)發(fā)作，病情纏綿難愈。健脾化濕通絡(luò)法是劉健以新安醫(yī)學(xué)為理論基礎(chǔ)，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出的一種治痹大法，應(yīng)用于臨床，療效顯著。健脾化濕通絡(luò)法能通過(guò)調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，以及胸腺、脾臟免疫來(lái)調(diào)控類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫，抑制炎癥反應(yīng)，減輕類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀及系統(tǒng)病變，提高生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕;健脾化濕通絡(luò)法;免疫炎癥;綜述

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵犯關(guān)節(jié)滑膜為主要特征的慢性、炎癥性、自身免疫性疾病[1]。其主要的病變部位在關(guān)節(jié)滑膜，表現(xiàn)為滑膜的炎癥、血管翳的形成、滑膜的增厚及纖維化樣改變，長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)下骨與軟骨的破壞等，最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能障礙等[2]。RA的確切病因尚不完全清楚，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫炎癥是發(fā)病的根本原因。西藥不能根治RA，還會(huì)帶來(lái)一些不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療RA為越來(lái)越多的人所接受，其療效主要通過(guò)整體調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)，對(duì)病情的緩解和治療均具有明顯優(yōu)勢(shì)，且安全性較高。

劉健根據(jù)歷代醫(yī)家“治痹”理論基礎(chǔ)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出RA“從脾論治”理念，創(chuàng)立健脾化濕通絡(luò)法治療RA，并形成系列中藥復(fù)方，應(yīng)用于臨床，取得顯著療效。健脾化濕通絡(luò)法從多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)、多途徑減輕RA免疫炎癥反應(yīng)。

1 RA與免疫炎癥

1.1 細(xì)胞免疫與RA 輔助性T細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）屬于CD4+T細(xì)胞亞群，Th17能促進(jìn)炎癥，Treg細(xì)胞能抑制免疫反應(yīng)，維持機(jī)體的免疫耐受，兩者對(duì)立統(tǒng)一，維持著機(jī)體平衡[3]。CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化稱(chēng)為T(mén)h17極化，成熟的Th17細(xì)胞及相關(guān)炎性因子參與炎癥反應(yīng)。Treg細(xì)胞在抑制免疫應(yīng)答、控制炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。WANG等[4]通過(guò)檢測(cè)RA外周血中Treg、Th17細(xì)胞的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞增加，Treg細(xì)胞表達(dá)降低，另外Th17/Treg比率與Th1和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的血清濃度正相關(guān)。DONG等[5]也得出類(lèi)似結(jié)果，在RA外周血單個(gè)核細(xì)胞中Th17細(xì)胞的增加和Treg細(xì)胞的減少伴隨著促炎細(xì)胞因子的增加。所以，可以認(rèn)為，Th17和Treg平衡異?？赡苁菍?dǎo)致RA發(fā)病的重要因素，可以用Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞比例評(píng)估免疫是否異常。

1.2 體液免疫與RA 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg）發(fā)揮免疫抑制作用最重要的機(jī)制之一就是通過(guò)分泌白細(xì)胞介素（IL）-10調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，IL-10是機(jī)體最重要的抗炎因子之一，可作為免疫治療的靶細(xì)胞。有研究通過(guò)體外培養(yǎng)誘導(dǎo)發(fā)現(xiàn)，RA中Breg顯著升高，且與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白、DAS28呈明顯相關(guān)性，說(shuō)明Breg在RA的發(fā)生中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用[6]。MA等[7]對(duì)新發(fā)的RA病例研究表明，Breg表達(dá)有所降低。章平衡等[8]通過(guò)對(duì)304例RA患者的免疫球蛋白進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，150例（49.34%）發(fā)生免疫球蛋白的改變。同樣也有研究將RA患者和正常人免疫球蛋白進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RA患者明顯高于正常人，說(shuō)明免疫球蛋白參與RA的發(fā)病[9]。

1.3 炎性介質(zhì)與RA IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞因子，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化，增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-21、IL-22、IL-23、IL-27等在RA骨破壞中起到正性調(diào)控作用，參與骨破壞的調(diào)控機(jī)制;IL-12、IL-13、IL-32等在RA骨破壞中具有負(fù)性調(diào)控作用，對(duì)破骨細(xì)胞（OC）的形成起抑制作用，參與抑制骨破壞過(guò)程;其中，IL-21主要由CD4+T細(xì)胞，分泌大量促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，參與骨質(zhì)破壞[11]。IL-27屬于IL-12家族的細(xì)胞因子，研究表明，RA患者血清中IL-27水平較高[12]。IL-32亞型（IL-32γ）可以上調(diào)趨化因子CCL5的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）增殖，從而參與RA的發(fā)病[13]。

2 健脾化濕通絡(luò)法可以降低RA炎癥反應(yīng)

新風(fēng)膠囊（XFC）作為健脾化濕通絡(luò)方的代表方，在降低反映RA炎癥等臨床指標(biāo)方面發(fā)揮重要作用。郭錦晨等[14]通過(guò)臨床大數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方XFC能顯著降低RA抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、超敏C-反應(yīng)蛋白、ESR等指標(biāo)，且指標(biāo)的改善與用藥時(shí)間存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)。董文哲等[15]對(duì)2221多例RA患者進(jìn)行回顧性臨床挖掘，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和隨機(jī)行走等算法，發(fā)現(xiàn)與單味雷公藤相比，XFC能顯著改善RA的臨床炎癥指標(biāo)。筆者團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，健脾化濕通絡(luò)類(lèi)中藥薏苡仁、陳皮、茯苓、紅花等能有效降低RA患者臨床炎癥指標(biāo)[16]。另外本團(tuán)隊(duì)通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等方法，挖掘證實(shí)健脾化濕通絡(luò)類(lèi)中藥（薏苡仁、陳皮、茯苓、紅花）聯(lián)合中醫(yī)外治法（芙蓉膏、消瘀接骨散）亦能顯著改善RA免疫炎癥等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[17]。綜上，可以看出健脾化濕通絡(luò)法能顯著改善反映RA炎癥的臨床指標(biāo)，而抑制RA的炎癥反應(yīng)。

3 健脾化濕通絡(luò)法通過(guò)調(diào)節(jié)免疫降低炎癥反應(yīng)

劉健根據(jù)歷代醫(yī)家“治痹”理論基礎(chǔ)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出RA“從脾論治”治療理念，針對(duì)RA寒證、熱證等不同證型，創(chuàng)立系列中藥復(fù)方，包括XFC、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通除痹膠囊等，均能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫降低RA炎癥。

3.1 健脾化濕通絡(luò)法調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡改善RA炎癥反應(yīng) 健脾化濕通絡(luò)法能從不同方面顯著降低RA免疫炎癥反應(yīng)。筆者團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)一項(xiàng)多中心、平行、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與來(lái)氟米特相比，XFC治療RA具有一定的療效和安全性[18]。前期發(fā)現(xiàn)，RA外周血CD4+T細(xì)胞存在凋亡缺陷，通過(guò)將XFC與來(lái)氟米特進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，XFC能上調(diào)促凋亡蛋白、下調(diào)抑凋亡蛋白的表達(dá)，抑制RA機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)[19]。除此之外，XFC還可能通過(guò)下調(diào)Th17細(xì)胞相關(guān)因子IL-17的表達(dá)水平，升高Foxp3的表達(dá)來(lái)調(diào)控Th17/Treg失衡，從而改善RA免疫炎癥反應(yīng)[20]。同樣，既往研究發(fā)現(xiàn)，XFC能明顯降低RA致炎因子、升高抗炎因子表達(dá)，從而改善機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)[21]。郭錦晨等[22]研究認(rèn)為，黃芩清熱除痹膠囊通過(guò)改善AMPK-FoxO3a-MnSOD信號(hào)通路改善RA氧化應(yīng)激狀態(tài)及免疫炎癥反應(yīng)。雷黎等[23]研究證明，五味溫通除痹膠囊通過(guò)抑制Jak2/Stat3通路的激活，降低免疫炎癥反應(yīng)，從而改善癥狀。另外，姜輝等[24]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，五味溫通除痹膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠具有一定的治療作用，其機(jī)制可能與平衡炎癥因子，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3.2 健脾化濕通絡(luò)法通過(guò)改善脾臟、胸腺免疫改善RA炎癥反應(yīng) RA是一種自身免疫性疾病，當(dāng)機(jī)體受到外邪侵襲，T細(xì)胞激活及一系列免疫介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成，沉積在滑膜、肺臟等處，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。由胸腺、脾臟等免疫器官產(chǎn)生的T細(xì)胞具有識(shí)別抗原、殺傷靶細(xì)胞、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)功能，所以保護(hù)這些免疫的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)治療RA具有重要意義。筆者團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)制作AA大鼠模型，發(fā)現(xiàn)XFC能降低RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥，還能維持胸腺正常的結(jié)構(gòu)和功能，所以認(rèn)為XFC可能通過(guò)保護(hù)免疫器官，調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能，減少免疫復(fù)合物沉積，減輕炎癥反應(yīng)[25]。另外，有研究對(duì)60只SD大鼠進(jìn)行造模，發(fā)現(xiàn)XFC能降低AA大鼠脾臟淋巴細(xì)胞及胃黏膜細(xì)胞線粒體病變率，改善AA大鼠整體結(jié)構(gòu)，可能與恢復(fù)和維持脾臟正常結(jié)構(gòu)，改善免疫調(diào)節(jié)功能和微循環(huán)有關(guān)[26]。

4 健脾化濕通絡(luò)法調(diào)節(jié)免疫炎癥改善RA系統(tǒng)病變

RA除了關(guān)節(jié)發(fā)生病變外，常常會(huì)累及心肺等重要臟器，還會(huì)導(dǎo)致血管炎、血小板病變及引起患者的焦慮、抑郁等，這些都與T淋巴細(xì)胞分化異常、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡等因素的共同作用導(dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。但是，健脾化濕通絡(luò)能改善RA的系統(tǒng)病變可能與其改善免疫炎癥有關(guān)。

4.1 健脾化濕通絡(luò)法改善RA肺功能 RA可導(dǎo)致肺部病變而使肺功能下降，可能與細(xì)胞因子的失衡、通路的異?；罨纫蛩毓餐瑢?dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。萬(wàn)磊等[27-28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，XFC不僅可以抑制AA大鼠關(guān)節(jié)的腫脹和疼痛，改善關(guān)節(jié)癥狀，還可以改善肺功能，減輕肺組織炎癥，可能是通過(guò)增加Treg、Notch受體（Notch1）和配體（Jagged1，Jagged2）的表達(dá)以及減少Notch3、Notch4和Delta1的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。文建庭等[29]研究發(fā)現(xiàn)，XFC可能通過(guò)調(diào)節(jié)Notch和蛋白激酶C（PKC）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路的串話，抑制炎癥因子的分泌，降低炎癥反應(yīng)和減少免疫復(fù)合物的沉積，進(jìn)而改善關(guān)節(jié)癥狀和肺功能。

4.2 健脾化濕通絡(luò)法改善RA心功能 RA心血管事件發(fā)生率高于正常人，其本身的免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)在心血管病的發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。孫玥等[30]對(duì)100例服用XFC的RA患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，XFC通過(guò)提高外周血CD19+和CD24+B細(xì)胞的BTLA表達(dá)，抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，減輕氧化應(yīng)激損傷，從而改善心功能。CAO等[31]通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞的觀察發(fā)現(xiàn)，XFC含藥血清通過(guò)增強(qiáng)miRNA-21，抑制TLR4/p-p38/p-p65信號(hào)通路和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的。

4.3 健脾化濕通絡(luò)法改善RA血瘀證 凝血功能紊亂在RA發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用?？v瑞凱等[32-33]

觀察發(fā)現(xiàn)，AA大鼠外周血血小板活化因子（PAF）含量升高，并與IL-6、IL-17、足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)具有相關(guān)性，XFC通過(guò)下調(diào)PAF水平，抑制血小板活化引起的炎癥反應(yīng)，從而減輕AA大鼠的足跖腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)。而章平衡等[34]從血瘀的角度研究發(fā)現(xiàn)，RA肺功能較低與凝血等指標(biāo)相關(guān)，XFC能夠通過(guò)調(diào)節(jié)miR-155/NF-κB信號(hào)通路改善血瘀狀態(tài)，從而改善RA患者肺功能。另章平衡等[35]通過(guò)對(duì)76例RA患者觀察證實(shí)，XFC能夠通過(guò)Act1/NF-κB信號(hào)通路，抑制RA血小板活化，改善其血瘀狀態(tài)。

4.4 健脾化濕通絡(luò)法改善RA貧血 健脾化濕通絡(luò)法除了能改善RA的心肺功能、血瘀等，還能通過(guò)降低免疫炎癥來(lái)改善其貧血。劉健等[36]研究發(fā)現(xiàn)，XFC能通過(guò)調(diào)節(jié)血清促紅細(xì)胞生成素的水平及升高血清鐵含量來(lái)改善RA貧血患者的貧血癥狀，減輕其關(guān)節(jié)疼痛。孫艷秋等[37]應(yīng)用臨床大數(shù)據(jù)探究運(yùn)用中藥改善RA合并貧血的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，以健脾化濕類(lèi)藥物為主的中藥與RA合并貧血患者紅細(xì)胞參數(shù)、免疫、炎癥指標(biāo)的改善有明顯關(guān)聯(lián)，通過(guò)降低患者免疫炎癥反應(yīng)來(lái)改善其貧血。他們從臨床不同方面證明XFC治療貧血有效。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，健脾化濕通絡(luò)法能通過(guò)調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡等來(lái)改善RA免疫炎癥反應(yīng)。但健脾化濕通絡(luò)法改善RA免疫炎癥研究仍存在一些問(wèn)題：①目前為止RA發(fā)病原因尚不明確，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明;②健脾化濕通絡(luò)法主要是針對(duì)某一靶標(biāo)或某一靶點(diǎn)進(jìn)行，忽略了治療RA是通過(guò)多個(gè)靶標(biāo)或靶點(diǎn)共同作用發(fā)揮整體藥效，或者是通過(guò)更深層次，比如從表觀遺傳學(xué)的角度發(fā)揮治療作用。因此，如何建立有效的研究手段闡明其多途徑、多靶點(diǎn)、多機(jī)制的關(guān)系，以及更深層次的研究，是未來(lái)工作的難點(diǎn)和重點(diǎn)。本課題組也希望以后對(duì)健脾化濕通絡(luò)法治療RA免疫炎癥機(jī)制詳盡掌握，為研究健脾化濕通絡(luò)法奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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收稿日期：2019-12-05;修回日期：2019-12-31