李陽(yáng)洋，邵小平，蔣卓娟，俞荷花，雷培培

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院，上海200003）

營(yíng)養(yǎng)支持是人體獲取營(yíng)養(yǎng)必不可少的途徑之一，目前腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是有腸道功能的危重癥病人營(yíng)養(yǎng)支持的首選途徑[1]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能增強(qiáng)危重癥病人的免疫功能，改善營(yíng)養(yǎng)狀況[2]，降低感染率，縮短住院時(shí)間和降低病死率[3]。然而，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受是導(dǎo)致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)無(wú)法順利進(jìn)行的障礙之一，平均發(fā)生率為33%，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）重癥機(jī)械通氣病人發(fā)生率為80.2%～85.0%[4]。胃腸道不耐受的發(fā)生不僅給病人帶來(lái)不適，也易導(dǎo)致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中斷，導(dǎo)致無(wú)法完成目標(biāo)供給量[5-6]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)不耐受受多因素影響，王婷等[7]研究顯示，主要與機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥物使用、疾病、喂養(yǎng)方式和喂養(yǎng)速度等有關(guān)。因此，通過(guò)對(duì)其影響因素的調(diào)控，提高腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性是重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)順利實(shí)施的關(guān)鍵。就喂養(yǎng)方式而言，目前缺乏科學(xué)的證據(jù)證明哪種喂養(yǎng)方式更安全、更可靠。本研究依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法全面評(píng)價(jià)間斷喂養(yǎng)和持續(xù)喂養(yǎng)對(duì)危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性及充足性的影響，為危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)方式的選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 文獻(xiàn)類型 選取危重癥病人間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性、充足性影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)、類實(shí)驗(yàn)研究，盲法及隨訪時(shí)間不限，語(yǔ)言為中文或英文。

1.1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②無(wú)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證，24～28 h開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，且病人需接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間≥7 d；③重癥監(jiān)護(hù)室危重癥病人；④病人及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能進(jìn)行鼻胃管喂養(yǎng)；②既往有胃動(dòng)力不足病史；③腦死亡病人。

1.1.1.3 干預(yù)措施 實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，實(shí)驗(yàn)組采用間斷喂養(yǎng)；對(duì)照組采用持續(xù)喂養(yǎng)。

1.1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 比較兩組病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受性發(fā)生情況。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)及目標(biāo)供給量不達(dá)標(biāo)，都屬于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受[8]。其中胃腸道不良反應(yīng)癥狀指嘔吐或反流、腹瀉、胃腸道出血、腸鳴音減弱或消失、便秘、24 h胃殘余量(GRV)＞1 000 mL[8]。為了研究的便捷性，選擇腹瀉、腹脹、目標(biāo)喂養(yǎng)量未達(dá)標(biāo)作為本次研究的結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)；②觀察結(jié)果不包括上述指標(biāo)；③資料不全，重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 由2名研究人員使用計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索，檢索數(shù)據(jù)庫(kù) Cochrane Library、PubMed、Ovid Medline、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索建庫(kù)以來(lái)所有關(guān)于采用間斷喂養(yǎng)及持續(xù)喂養(yǎng)對(duì)危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受性影響的臨床對(duì)照研究。采用主題詞檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括（持續(xù)喂養(yǎng)OR間斷喂養(yǎng)OR頓服）AND（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)OR胃喂養(yǎng)）AND（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受OR腹瀉OR腹脹）；英文檢索詞為Critically ill patients、Continuous feeding、intermittent feeding、Enteral nutrition intolerance(continuous feeding OR intermittent feeding OR bolus)AND(enteral nutrition)AND(enteral nutrition intolerance OR diarrhea OR abdominal distension)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與原則

1.3.1 步驟 首先由2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，各自獨(dú)立瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、刪除文獻(xiàn)，然后另外2名研究人員對(duì)閱讀標(biāo)題、摘要排除后剩余的文獻(xiàn)，進(jìn)行全文閱讀，列出表格提取相關(guān)資料，進(jìn)行排除篩選，確定最后納入文獻(xiàn)。

1.3.2 原則 ①每個(gè)步驟均有2名研究人員同時(shí)進(jìn)行；②對(duì)意見(jiàn)分歧文獻(xiàn)進(jìn)行討論，必要時(shí)通過(guò)與第3位研究人員共同協(xié)商決定是否納入；③對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員按照Cochrane干預(yù)研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0進(jìn)行文獻(xiàn)真實(shí)性評(píng)價(jià)，共包括7個(gè)項(xiàng)目：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究對(duì)象和研究人員盲法、結(jié)局測(cè)評(píng)者盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告以及其他可能偏倚。2名研究者需要對(duì)每個(gè)項(xiàng)目做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、不清楚的判斷。如果研究完全滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性小，質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提示發(fā)生偏倚可能性為中度，質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)；如果完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)。

1.5 資料分析 本研究采用RevMan 5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)確定研究問(wèn)題是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1,I2＜50%時(shí)，可以認(rèn)為多個(gè)同類研究間異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；如果P＜0.1,I2≥50%，則說(shuō)明各研究結(jié)果異質(zhì)性較大，需進(jìn)行亞組分析，若無(wú)臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；如無(wú)法判斷異質(zhì)性來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)329篇。經(jīng)過(guò)EndNote X8軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)122篇。2名研究者在經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除Meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、系統(tǒng)綜述及與研究不相關(guān)的文獻(xiàn)172篇。另兩名研究者對(duì)剩下的35篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，通過(guò)排除研究對(duì)象、干預(yù)對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)7篇，2篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，5為篇臨床對(duì)照試驗(yàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征（見(jiàn)表1）

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量特征 因重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)實(shí)施方式不能對(duì)研究對(duì)象及研究者采用盲法，僅部分研究交代了隨機(jī)方法及分配隱藏，所納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；納入文獻(xiàn)7篇，存在一定的發(fā)表偏倚（見(jiàn)表2）。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量特征

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 腹脹發(fā)生率 4篇研究將腹脹作為結(jié)局指標(biāo)，同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.30，I2=19%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（見(jiàn)圖1），合并效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.94，P=0.35)[OR=1.43，95%CI(0.68，3.04)]。研 究顯示，危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間采用間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)腹脹發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)方式腹脹發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.4.2 腹瀉發(fā)生率 6篇研究將腹瀉為結(jié)局指標(biāo)，同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.71，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（見(jiàn)圖2），合并效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.52，P=0.60)[OR=1.15，95%CI(0.69，1.92)]。研究顯示，危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間采用間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)腹瀉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)方式腹瀉發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.4.3 目標(biāo)供給量達(dá)標(biāo)情況 4篇研究將目標(biāo)喂養(yǎng)量作為結(jié)局指標(biāo)，同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.26，I2=26%。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖3），合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.20，P＜0.000 1)[OR=1.72，95%CI(1.69,4.23)]。研究顯示間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)對(duì)危重病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間目標(biāo)供給量達(dá)標(biāo)情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.000 1）。與持續(xù)喂養(yǎng)相比，間斷喂養(yǎng)目標(biāo)供給量達(dá)標(biāo)率更高，能更好地完成腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)供給量。

圖3 間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)方式目標(biāo)供給量未達(dá)標(biāo)情況的Meta分析結(jié)果

3 討論

3.1 不同喂養(yǎng)方式對(duì)危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)安全有效實(shí)施的影響 危重癥病人實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能維持正常胃腸道功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低感染率、病死率[2-3]。合理的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)策略對(duì)重癥病人康復(fù)起著積極的促進(jìn)作用[16]。其中，優(yōu)化和完善腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)方式，能指導(dǎo)危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)安全有效的實(shí)施[17]。根據(jù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注方式的不同，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)方式可分為持續(xù)喂養(yǎng)和間斷喂養(yǎng)兩種。一直以來(lái)，臨床對(duì)兩種營(yíng)養(yǎng)輸注方式的有效性與安全性存在諸多爭(zhēng)議，其中爭(zhēng)議最多的是輸注方式與并發(fā)癥、目標(biāo)喂養(yǎng)量之間的相關(guān)性問(wèn)題。

3.2 間斷喂養(yǎng)不會(huì)增加危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間腹瀉、腹脹的發(fā)生 腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)會(huì)（ASPEN）和重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）聯(lián)合發(fā)表了2016年版《成人重癥病人營(yíng)養(yǎng)支持療法提供與評(píng)定指南》［3］，提出對(duì)于高危病人或不能耐受經(jīng)胃單次輸注腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的病人，建議采用持續(xù)輸注的方式給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。因此，臨床普遍采用24 h持續(xù)喂養(yǎng)的方式實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。本次研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)間斷喂養(yǎng)與持續(xù)喂養(yǎng)的重癥病人，發(fā)現(xiàn)在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥腹瀉發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究證實(shí)，間斷喂養(yǎng)能減少胃內(nèi)細(xì)菌數(shù)量，尤其是在夜間，胃內(nèi)pH值由于沒(méi)有受進(jìn)食影響，從而能保證胃腸黏膜的有效血液灌注，防止腸道細(xì)菌易位。同時(shí)間斷腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更符合胃腸道消化、吸收的生理，能有效避免頻繁腸道刺激，有利于胃腸道休息及營(yíng)養(yǎng)吸收，從而并不會(huì)增加腹瀉的發(fā)生率[18]。除此以外，本研究同樣得出間斷喂養(yǎng)也不會(huì)增加腹脹的發(fā)生率。有研究表明，胃容量有足夠儲(chǔ)備，正?？崭?fàn)顟B(tài)下胃容積約50 mL，進(jìn)食后可擴(kuò)張至1～2 L，胃排空開(kāi)始于進(jìn)食數(shù)分鐘后，進(jìn)食普通混合食物后胃排空時(shí)間為4～6 h，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液排空速度較普通混合食物排空更快[19]。臨床上間斷喂養(yǎng)1次的量規(guī)定為200～300 mL，不會(huì)引起腹脹，也更適合生理需求和臨床需要。

3.3 間斷喂養(yǎng)方式能提高危重癥病人腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)量達(dá)標(biāo)率 雖然，臨床上普遍使用持續(xù)喂養(yǎng)方式預(yù)防腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥的發(fā)生，但有研究表明，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)持續(xù)喂養(yǎng)不符合人體的進(jìn)食習(xí)慣和進(jìn)食次數(shù)，破壞了人體正常的消化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)［20］。除此以外，臨床危重癥病人往往需要接受一系列檢查和治療，比如俯臥位通氣、轉(zhuǎn)運(yùn)檢查、腰椎穿刺后去枕平臥6 h、留置氣管插管/氣管切開(kāi)等，這些都需要暫時(shí)終止腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，從而在一定程度上影響目標(biāo)供給量的達(dá)標(biāo)［1,21］。間斷喂養(yǎng)的間隔時(shí)間又可以保證足夠熱量的攝入。

3.4 本研究局限性 ①納入的7篇文獻(xiàn)均未采用雙盲的方法，關(guān)于分配隱藏和隨機(jī)分配方法也大多數(shù)顯示不清楚。②納入研究的數(shù)量較少（＜10項(xiàng)），檢驗(yàn)效能低，因此，未進(jìn)行漏斗圖分析，可能存在發(fā)表偏倚。③納入的文獻(xiàn)中，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果明顯，納入的研究可能存在選擇、發(fā)表、實(shí)施及測(cè)量偏倚，所得結(jié)果僅供參考，尚需更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。