王浩然 王大勇 冰丹 尹自芳 趙立東 諶國(guó)會(huì) 于瀾 王洪陽(yáng) 關(guān)靜 王秋菊

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部，國(guó)家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，解放軍耳鼻咽喉研究所，聾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；聾病防治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京，100853）

突發(fā)性聾（sudden sensorineural hearing loss,SSHL）是指72h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽力下降≥20dB[1]，可伴有耳鳴、耳悶脹感、耳周麻木、眩暈等不適。臨床上多表現(xiàn)為單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)發(fā)病少見。根據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，SSHL發(fā)病率為5-160/10萬(wàn)[2,3]，雙側(cè)發(fā)病占其比例為1%-8.6%[4,5]。雙耳發(fā)病間隔小于等于3天者為雙耳同時(shí)突聾（simultaneous bilateral sudden sensorineural hearing loss,si-BSSHL），雙耳發(fā)病間隔大于3天者為雙耳相繼突聾（sequential bilateral sudden sensorineural hearing loss,se-BSSHL）[6]。BSSHL較單耳突聾（unilateral sudden sensorineural hearing loss,USSHL）患者有更嚴(yán)重的聽力損失、較差的恢復(fù)率和較高的死亡率（15.5%）[7]，可能是嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病的前驅(qū)征兆。近些年來(lái)，SSHL的發(fā)病率及BSSHL患者的數(shù)量也在不斷增加，且USSHL患者另一側(cè)耳也有一定比例發(fā)現(xiàn)為SSHL[5]。為此，總結(jié)BSSHL的臨床特征、分析療效相關(guān)因素、挖掘其潛在病因迫在眉睫。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集自2008年7月至2019年10月于解放軍總醫(yī)院行住院治療的BSSHL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①72小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生的聽力下降≥20 dB，至少影響2個(gè)連續(xù)頻率；②感音神經(jīng)性耳聾；③雙側(cè)同時(shí)或者先后受累。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院治療療程小于1周；②明確病因者：如1）過(guò)度噪聲暴露史；2）梅尼埃??；3）耳毒性藥物使用史；4）發(fā)病前有頭部創(chuàng)傷史或耳部手術(shù)史；5）CT示顳骨結(jié)構(gòu)畸形；6）經(jīng)MRI有蝸后病變者等。

1.2 研究方法

1.2.1 病例收集

收集患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）、病程（從發(fā)病到開始住院治療的時(shí)間，se-BSSHL為第2耳病程）、發(fā)病誘因、伴隨癥狀（耳鳴、耳悶癥狀以人數(shù)統(tǒng)計(jì)；se-BSSHL以第2耳情況統(tǒng)計(jì)）、合并疾病、耳科查體、純音測(cè)聽、影像學(xué)檢查以及入院后次晨凝血功能檢測(cè)結(jié)果。

1.2.2 聽力損失程度與分型

聽力水平以氣導(dǎo)閾值計(jì)算，如未引出反應(yīng)，則以聽力計(jì)產(chǎn)生的最大聲強(qiáng)增加5dB計(jì)算[5]。根據(jù)《突發(fā)性聾診斷和治療指南（2015）》[1]進(jìn)行突聾分型，對(duì)于低頻下降型及高頻下降型聽力損失按受損頻率（impaired frequency，IF）平均值分級(jí)，對(duì)于全頻下降型聽力損失按WHO1997推薦標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行聽力損失分級(jí)，如下：26-40 dB HL（輕度）；41-60 dB HL（中度）；61-80 dB HL（重度）；＞80 dB HL（重度）。

1.2.3 療效判定

初始聽力為此次發(fā)病于我院檢查的第一次聽力，終末聽力為治療后2-4周左右的聽力，以受損頻率（impaired frequency，IF）恢復(fù)情況判定療效[1]。計(jì)算si-BSSHL療效時(shí)，雙耳中有1耳有效即歸為有效組，雙耳均無(wú)效則為無(wú)效組；計(jì)算se-BSSHL療效時(shí)以第2耳為準(zhǔn)。

1.2.4 治療方案

基本治療方案是銀杏葉提取物注射液（改善血液循環(huán)）、巴曲酶（降低血漿纖維蛋白原水平）、甲鈷胺+鼠神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)）及糖皮質(zhì)激素等。根據(jù)病程決定激素給藥方式：在外院未予此治療及無(wú)明顯禁忌癥情況下，一般在2周內(nèi)給予全身用地塞米松磷酸鈉注射液或注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，超過(guò)2周者給予耳后注射甲潑尼龍琥珀酸鈉（根據(jù)年齡、體重決定用藥劑量，成人一般給予40mg/耳，兒童及老人考慮劑量減半）。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)方法

本研究統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)性檢驗(yàn)采用P-P圖或Q-Q圖，如呈正態(tài)性分布，在分析中采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”，兩組比較時(shí)應(yīng)用“t檢驗(yàn)”；如不呈正態(tài)分布，則應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。對(duì)于構(gòu)成比的分析根據(jù)情況采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法，對(duì)多因素分析應(yīng)用二元Logistic回歸分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BSSHL一般情況統(tǒng)計(jì)（表1）

124例BSSHL患者中，se-BSSHL46例（男23例，女23例），年齡范圍為8-83歲，平均年齡為49.28±15.98歲；si-BSSHL78例（男50例，女28例），年齡范圍為4-85歲，平均年齡為47.71±19.27歲。不同類型BSSHL發(fā)病年齡及性別組成無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 BSSHL伴隨癥狀情況（表1）

se-BSSHL患者發(fā)病過(guò)程伴有耳鳴者78.3%、耳悶者30.4%、眩暈者45.7%；si-BSSHL患者發(fā)病過(guò)程伴有耳鳴者87.2%、耳悶者43.6%、眩暈者42.3%，不同類型BSSHL伴隨癥狀比例無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 BSSHL合并其他疾病情況（表1）

se-BSSHL患者合并高血壓病、糖尿病和高脂血癥分別占比28.3%、13.0%和6.5%。si-BSSHL患者合并上述情況分別占比25.6%、17.9%和10.3%。不同類型BSSHL間合并上述疾病情況無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 不同類型BSSHL的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of different type of BSSHL

2.4 BSSHL臨床聽力學(xué)特征（表1）

在聽力損失分型上，不同類型BSSHL差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=10.024，P=0.018）。se-BSSHL全聾型占比較高，而si-BSSHL平坦型占比較高，但均是全頻受累最多見，低頻型最少見。在聽力損失嚴(yán)重程度上，不同類型BSSHL無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 BSSHL治療后聽力改善情況單因素分析

se-BSSHL治療后有效率為34.8%。si-BSSHL有效率為29.5%（表1）。以結(jié)局為出發(fā)點(diǎn)，分別將不同類型BSSHL分為有效組與無(wú)效組，對(duì)臨床表現(xiàn)、聽力學(xué)特征及凝血功能等進(jìn)行單因素分析，得出如下結(jié)果：

本研究中年齡、性別、BMI、伴隨“耳鳴、眩暈”癥狀、合并“高血壓、糖尿病、高脂血癥”、聽力損失嚴(yán)重程度、聽力損失分型在不同類型BSSHL各自不同療效組間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

對(duì)于se-BSSHL，病程在其不同療效組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026，表2），其有效組病程為10.06±12.51天，無(wú)效組病程為34.97±41.9天，病程短者聽力改善情況較好。

對(duì)于si-BSSHL，是否伴隨耳悶癥狀及凝血功能在其不同療效組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）；我們又進(jìn)一步對(duì)凝血指標(biāo)做了二元logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)只有活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，將納入后續(xù)的多因素分析當(dāng)中(表3)。

表2 不同類型BSSHL各自不同療效組間臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between different efficacy groups of different types of BSSHL

2.6 BSSHL治療后聽力改善情況多因素分析

2.6.1 se-BSSHL療效相關(guān)因素多因素分析（表4）

應(yīng)用二元Logistic回歸分析，因變量為療效（y），有效記為“1”，無(wú)效記為“0”。納入年齡、病程、聽力損失分型、是否合并糖尿病因素。其中聽力損失分型按“低頻型、高頻型、平坦型、全聾型”分別賦值為1、2、3、4，所以將產(chǎn)生3個(gè)啞變量，對(duì)比方式為指示符，參考類別為最后一個(gè)。

從表4可以看出，經(jīng)多因素綜合分析后，病程對(duì)se-BSSHL療效的顯著影響消失，P=0.075，同時(shí)年齡、突聾分型及是否合并糖尿病對(duì)其療效影響也不顯著。

2.6.2 si-BSSHL療效相關(guān)因素多因素分析（表5、6）

因左右耳療效、聽力損失分型及是否伴隨耳悶情況存在差異，進(jìn)行si-BSSHL療效多因素分析時(shí)，分為左耳與右耳，方法同se-BSSHL多因素分析。

從表5、6可以看出，經(jīng)多因素綜合分析，年齡、病程、突聾分型及是否合并糖尿病對(duì)si-BSSHL療效影響不顯著，而之前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的耳悶癥狀，其顯著性亦消失。APTT對(duì)si-BSSHL雙耳的療效表現(xiàn)出不同的影響，對(duì)于左耳的療效具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)右耳無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 si-BSSHL凝血功能的二元logistic回歸分析Table 3 Binary logistic regression analysis between coagulation function and efficacy of si-BSSHL

表4 se-BSSHL療效相關(guān)因素多因素分析Table 4 Multi-factor analysis of efficacy of se-BSSHL

表5 si-BSSHL療效相關(guān)因素多因素分析(左耳)Table 5 Multi-factor analysis of efficacy of si-BSSHL(left ear)

3 討論

雙側(cè)突發(fā)性耳聾屬于罕見耳科急癥，其具體病因不明，病理機(jī)制不清，可能存在危及生命的風(fēng)險(xiǎn)[7]。既往研究多為個(gè)案報(bào)道，病例系列研究較少[4-6,8-13]，對(duì)于其臨床特征方面不如USSHL研究那樣廣泛。本研究較之前研究更為聚焦，集中探討了不同類型BSSHL的臨床特征差異。

本研究BSSHL發(fā)病年齡主要集中在40-60歲，不同類型BSSHL發(fā)病年齡無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往文獻(xiàn)[4,6-13]報(bào)道se-BSSHL累計(jì)男女比例為28：26；si-BSSHL累計(jì)男女比例為102:94，男性具有優(yōu)勢(shì)，與本研究一致。而在USSHL中，男女比例無(wú)明顯差異[1]。這提示著性別在si-BSSHL發(fā)病中可能起作用，但由于BSSHL發(fā)病率較低，還需要更多的研究加以驗(yàn)證。

本研究BSSHL伴隨癥狀中耳鳴居首位，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[5,9,10,13]一致，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)耳鳴顯著影響B(tài)SSHL預(yù)后；Yu[14]等提出眩暈可能是SSHL的不良預(yù)后因素，然而在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)眩暈與BSSHL預(yù)后相關(guān)；對(duì)于伴隨耳悶脹感與預(yù)后的關(guān)系，既往研究[15]得出的結(jié)論是“伴有耳悶的SSHL患者效果可能會(huì)略好于不伴耳悶者”，而本研究中不伴耳悶癥狀的BSSHL患者有效占比卻更高。導(dǎo)致此結(jié)果不太一致的原因考慮可能與本研究中BSSHL患者低頻下降型聽力占比較低相關(guān)，由于耳悶癥狀在低頻聾中更為常見，多認(rèn)為是膜迷路積水所致，隨著低頻聽力損失好轉(zhuǎn)，多數(shù)耳悶癥狀也會(huì)好轉(zhuǎn)，所以可能由于低頻下降型聽力占比過(guò)低而導(dǎo)致以上結(jié)果。

關(guān)于是否合并高血壓病、糖尿病與發(fā)病或預(yù)后相關(guān)的爭(zhēng)議一直不斷[7-10]。但無(wú)論是否相關(guān)，其均是與USSHL做比較得出的結(jié)論，未考慮一般人群上述疾病的患病率。我國(guó)高血壓在大于18歲人群中的患病粗率為27.9%[16]，糖尿病為10.4%[17]，而我們的研究在“≧18歲”的患者中，合并高血壓和糖尿病的比例分別為se-BSSHL：29.5%和13.6%；si-BSSHL：29.0%和20.3%。不同類型BSSHL合并高血壓及糖尿病比例均較一般人群高，尤其是si-BSSHL合并糖尿病的比例，幾乎是一般人群的2倍。而糖尿病是代謝紊亂的結(jié)果，可以導(dǎo)致微血管病變、內(nèi)皮細(xì)胞促凝活性增強(qiáng)，還可以使在一些不需要胰島素來(lái)運(yùn)輸葡萄糖的組織（如神經(jīng)、血管）細(xì)胞內(nèi)葡萄糖含量增高，可能會(huì)導(dǎo)致雪旺細(xì)胞和毛細(xì)血管周圍的損傷，從而可導(dǎo)致神經(jīng)病變和微動(dòng)脈瘤[18]。這說(shuō)明，糖尿病有可能與其發(fā)病相關(guān)。

在聽力學(xué)特征上，不同類型BSSHL在聽力損失分型差異上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=10.024，P=0.018，表 1）。se-BSSHL 全聾型占比更高，而si-BSSHL平坦型占比更高，但無(wú)論是哪種類型的BSSHL，其整體的聽力損失曲線都是呈下降型的，這提示中高頻聽力損失更為嚴(yán)重。

在單因素分析時(shí)，se-BSSHL有效組中平均病程較短，與以往對(duì)USSHL的研究結(jié)果相似；而多因素分析時(shí)，病程對(duì)療效影響的顯著性消失（P=0.069，表2），考慮可能由于病例數(shù)量較少，使得結(jié)果不穩(wěn)定。而si-BSSHL療效未表現(xiàn)出與病程有明顯相關(guān)性，考慮可能是因?yàn)閟i-BSSHL整體有效率較低，即使病程較短就開始治療也未獲得更好的療效，所以更應(yīng)該盡早開始綜合治療。

表6 si-BSSHL療效相關(guān)因素多因素分析(右耳)Table 6 Multi-factor analysis of efficacy of si-BSSHL(right ear)

對(duì)si-BSSHL進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，只有APTT在其療效上表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.028，表2），且僅對(duì)左耳療效有影響。內(nèi)源性凝血是人體凝血的主要途徑，而APTT作為檢測(cè)內(nèi)源性凝血功能的重要指標(biāo)，其縮短的意義可提示血栓性疾病和血栓前狀態(tài)，一旦因各種原因造成血管內(nèi)皮損傷，暴露的膠原纖維將啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑，使血液處于高凝狀態(tài)，這有可能導(dǎo)致內(nèi)耳血供不足而損害聽覺及前庭功能。對(duì)于si-BSSHL來(lái)說(shuō)，關(guān)注其凝血功能，在其治療方面采取相應(yīng)的方案很有必要。文獻(xiàn)報(bào)道，人群中50%以上存在椎動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)[19]，且左側(cè)優(yōu)勢(shì)較多[20]，如血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，可能更容易影響左耳，但需要更深一步的研究。

4 結(jié)論

本研究中se-BSSHL預(yù)后較si-BSSHL為好，對(duì)于se-BSSHL，病程長(zhǎng)短可能是影響其預(yù)后的主要因素；對(duì)于si-BSSHL，其具有男性優(yōu)勢(shì)，患糖尿病比例較一般人群高，APTT可能與其預(yù)后相關(guān)。