譯者：王洪陽于瀾張夢茜龍越熊芬李進,應(yīng)航蘭蘭關(guān)靜王秋菊*

審校：劉海紅2劉玉和4陳曉巍5黃麗輝6王秋菊1

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部，國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，解放軍耳鼻咽喉研究所，聾病教育部重點實驗室，聾病防治北京市重點實驗室（北京100853）

2國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，兒童耳鼻咽喉頭頸疾病北京市重點實驗室（北京100045）

3浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院聽力系（杭州310053）

4北京大學(xué)第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100034）

5北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉科（北京100730）

6首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，北京市耳鼻咽喉科研究所，耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)教育部重點實驗室（北京100005）

1 引言

本文是在英國國家新生兒聽力篩查計劃（Newborn Hearing Screening Programme,NHSP）的2.2版本基礎(chǔ)上進行修訂而形成的3.0版本，用于評估、診斷和管理疑似聽神經(jīng)病譜系障礙（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder,ANSD）的嬰幼兒。近年來，英國聽力學(xué)會（British Society of Audiology,BSA）已采納這些指南，推薦本文與2019年1月BSA推薦的耳蝸微音電位（Cochlear Microphonic,CM）測試指南一起閱讀。本文根據(jù)最新的研究進展和其他已發(fā)布的指南進行了更新，ANSD的診斷和管理仍存在許多爭議和不確定性，這些指南將根據(jù)未來更新的證據(jù)進行進一步修訂。

2 背景

2.1 定義和術(shù)語

本文著重探討新生兒聽力初篩后出現(xiàn)如下聽力學(xué)測試結(jié)果的識別、評估、診斷和管理中的實際問題：聽性腦干反應(yīng)（Auditory Brainstem Response,ABR）在高強度刺激下引不出或波形嚴重異常（Sininger，2002，詳見附錄A），且耳聲發(fā)射（Oto-Acoustic Emission,OAEs）和/或耳蝸微音電位（Cochlear Microphonic,CM）存在。

這些測試結(jié)果提示螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元前反應(yīng)存在，而螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元反應(yīng)不存在或異常，表明外毛細胞的功能相對正常，但內(nèi)毛細胞到腦干的聽覺傳導(dǎo)通路上的某些部位功能受損。關(guān)于受損機制目前有兩種假設(shè)：一是神經(jīng)同步性受損，另一種是活化神經(jīng)纖維減少（Rance and Starr 2015）。

ABR未引出的兒童首先可能被診斷為重度/極重度感音神經(jīng)性（耳蝸）聽力損失，直到耳蝸功能檢測結(jié)果提示并非如此。因ANSD和感音（耳蝸）性聽力損失或傳導(dǎo)性聽力損失的預(yù)后和診治大不相同，有效鑒別是非常重要的。

1996年，“聽神經(jīng)病”由Starr等首次描述（Starr等，1996），亦有人傾向于“聽神經(jīng)失同步化”（Berlin等，2002）、“聽覺同步不良”或“聽覺不匹配”、“突觸區(qū)域聽覺障礙”、“外毛細胞持續(xù)性放電”、“神經(jīng)性聽覺損失”，這些術(shù)語更傾向于描述聽覺系統(tǒng)障礙而非特定的病理位置（Rapin等，2003）。為了涵蓋這些不同的觀點，在以前版本的NHSP指南中采用術(shù)語“聽神經(jīng)病/聽神經(jīng)失同步化（Auditory Neuropathy/Dys-synchrony,AN/AD）”。

在2008年意大利科莫舉行的國際指南發(fā)展會議上（Northern Ed，2008），采用“聽神經(jīng)病譜系障礙（ANSD）”這一術(shù)語并達成共識。但這是一個籠統(tǒng)的術(shù)語，包含后續(xù)章節(jié)描述的各種可能的病因，該術(shù)語表達出了此疾病多樣的臨床表現(xiàn)、預(yù)后和潛在的病因。同時，聽神經(jīng)?。ˋN）這一術(shù)語仍在使用。

2.2 流行病學(xué)特征

Sininger的研究顯示，ANSD約占永久性聽力損失的十分之一（Sininger，2002），澳大利亞的一項大型研究證實了這一數(shù)字（Ching等,2013）。

雖然ANSD大多在特殊護理/新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）的嬰幼兒中發(fā)現(xiàn)[本文中“SCBU/NICU”指符合NHSP篩查計劃的嬰兒，如在特殊護理/新生兒重癥監(jiān)護室住院大于48小時者。]，但在正常嬰幼兒人群中亦有一定比例（Sininger，2002）。目前英國NHSP在內(nèi)的許多新生兒聽力篩查項目僅在NICU的嬰兒中進行ANSD篩查，而并不對正常產(chǎn)房嬰幼兒提供ABR篩查。因此，正常產(chǎn)房嬰兒中的ANSD嬰兒可能通過了新生兒聽力篩查，導(dǎo)致患兒不能被及時發(fā)現(xiàn)。正常產(chǎn)房ANSD的病例可能會在后續(xù)的家庭或醫(yī)療觀察中被發(fā)現(xiàn)。因此，應(yīng)保留這些轉(zhuǎn)診途徑以進行聽力學(xué)評估，本文未囊括對這些較大嬰幼兒病例的評估和管理。

2.3 高危因素

新生兒期ANSD的高危因素包括（Sininger，2002；Berg 等，2005；Madden等，2002；Rance等，1999；Berlin 等，2010）：極早產(chǎn)，＜28周妊娠；低出生體重/胎兒宮內(nèi)生長受限；重度高膽紅素血癥，也稱為核黃疸，需換血療法治療；缺氧性缺血性腦病/腦室內(nèi)出血（在長期輔助通氣/嚴重敗血癥的嬰兒中可能發(fā)生）；缺氧；人工通氣；呼吸窘迫；耳毒性藥物。由于上述原因，患有ANSD的兒童通常有NICU住院史(Norrix等，2014)

2.4 病因

ANSD是上述一系列檢測的結(jié)果標簽。它不是一種診斷，需要進一步檢測才能最終確定診斷。ANSD也可能是暫時性的（見第3.2節(jié)和附錄B）。ANSD可由多種病因引起，遺傳因素和后天因素均可導(dǎo)致。其中遺傳因素引起ANSD可以分為綜合征型和非綜合征型。

可能的遺傳因素包括：DFNB9基因突變（常染色體隱性遺傳）（Varga等，2003），編碼突變otoferlin（OTOF）蛋白；DFNB59基因突變（常染色體隱性遺傳）（Delmaghani等，2006），編碼突變 pejvakin蛋白；另一種蛋白質(zhì)編碼基因DIAPH3發(fā)生突變，可導(dǎo)致常染色體顯性非綜合征型聽神經(jīng)病或AUNA1（Norrix等，2014）；ATP1A3基因突變（Han等，2017），可以引起遲發(fā)型ANSD；家族性聽覺發(fā)育遲緩（Aldosari等，2004）；神經(jīng)退行性疾病[這些情況通常為遲發(fā)性表現(xiàn)。]：夏-馬-圖三氏?。–harcot Marie Tooth），弗里德希氏共濟失調(diào)（Friedreich’s Ataxia）（Starr等，1996）；代謝問題，如楓糖尿病（Spankovich等，2007）；線粒體疾?。–orley等，1999）；OPA1基因突變，導(dǎo)致遲發(fā)型ANSD和由視神經(jīng)萎縮引起的視力喪失（Huang等，2009；Santarelli等，2015）；核黃素轉(zhuǎn)運蛋白缺乏基因（RFVT2和RFVT3）發(fā)生突變，引起伴隨ANSD的遲發(fā)性感覺運動神經(jīng)病變（Menezes等，2016）。

一些解剖異常也可能導(dǎo)致這種測試結(jié)果，此類病例的診治不在本文的范圍內(nèi)。例如：腦積水[注意，腦積水可能干擾ABR閾值結(jié)果，僅出現(xiàn)I波。植入腦脊液分流器后ABR閾值可能會提高，因此最好等到植入分流器后再進行ABR評估。]（Sininger，2002；Berg等，2005）；腦干異常 (Huang等，2010)；聽神經(jīng)發(fā)育不良或未發(fā)育(Buchman等，2006)；其他腦部解剖異常，如小頭畸形、占位病變（如小腦腫瘤）。

2.5 病變部位

一些研究人員擬根據(jù)病變部位是突觸前還是突觸后或結(jié)構(gòu)異常來對ANSD進行分類。這有助于判斷預(yù)后和個性化管理。例如，與突觸后病變（如腦核性黃疸、OPA1基因突變、聽神經(jīng)畸形）相比，突觸前病變（如OTOF基因突變、缺氧）的預(yù)后更好。若此分類應(yīng)用于常規(guī)臨床實踐中，可能會使籠統(tǒng)概念A(yù)NSD更為精細化。涉及的分類如下：（1）影響內(nèi)毛細胞和帶狀突觸的突觸前病變；（2）影響無髓鞘聽神經(jīng)樹突的突觸后病變；（3）影響螺旋神經(jīng)節(jié)細胞及其髓鞘軸突和樹突的突觸后病變；（4）影響聽覺腦干的中樞神經(jīng)通路病變（Rance和Starr，2015）。

2.6 自然病程與預(yù)后

ANSD對兒童聽覺能力的影響因人而異，在很大程度上是不可預(yù)測的，可能的結(jié)果如下：

電生理評估結(jié)果：（1）ABR可能不會改變或者完全或部分恢復(fù)。在某些情況下，ABR閾值可以與行為閾值一致并且波形分化正常（Psaromattis等，2006；Attias和Raveh，2007）；（2）ABR對言語識別能力的預(yù)測較差（Rance，2013）；（3）初始評估中引出的OAE可能隨著時間的推移而消失，且OAE的消失與孩子是否佩戴助聽器無關(guān)（Sininger，2002；Deltenre等，1999；Star等，2000）；（4）ABR閾值可能隨著體溫改變而波動（Starr等，1998）。

行為評估結(jié)果：（1）行為測聽閾值可能保持穩(wěn)定、波動、惡化或改善。如果呈波動性變化，通常在一次測試中重復(fù)性較為一致；（2）行為測聽閾值可能隨著體溫改變而波動（Marlin等，2010）；（3）在某些情況下，行為測聽閾值結(jié)果樂觀，言語發(fā)育情況與年齡相符，但兒童可能表現(xiàn)出與聽覺管理障礙相關(guān)的特征（Starr等，1996；Rance等，2012）。建議對上述兒童建立起區(qū)域性持續(xù)監(jiān)測隨訪方案；（4）言語識別率不成比例地低于行為聽閾（Rance，2013）；（5）助聽效果可能比行為聽閾的預(yù)期效果差（Rance等，2002）；（6）與具有相似聽力損失程度的感音神經(jīng)性聽力損失（Sensorineural Hearing Loss，SNHL）患者相比，ANSD患者的時域管理和頻率分辨能力較差（Zeng等，2005）。

功能評估結(jié)果：（1）言語識別能力可以從“沒有困難”，到“噪聲環(huán)境中聆聽困難”，到“安靜環(huán)境中仍然分辨不清”，困難程度可從輕度至重度（Rance等，2007）；（2）語言發(fā)育可能正?；蚩蓢乐剡t緩。

3 評估

3.1 核心評估

評估的詳細信息和流程圖見3.3和圖1

i.ABR

在NHSP早期聽力評估流程（Stevens等，2013）中，4kHz tp-ABR通常用于新生兒篩查未通過的首次診斷檢查[對于健康嬰兒，現(xiàn)行NHSP指南建議以TEOAE為首次診斷檢查。對NICU住院大于48小時的患兒，或任何可疑或存在ANSD危險因素的患兒，必須行ABR檢查（Stevens,Sutton,Wood Eds.2013）。]。需要注意的是，早產(chǎn)兒首次ABR評估不應(yīng)該在校正年齡40周之前進行，以使神經(jīng)發(fā)育成熟。如果在推薦的最大刺激強度未引出ABR[早期聽力學(xué)評估參見BSA-NHSP指南（Stevens等2013）以確定最大刺激強度。請注意本指南在BSA認證下于2019年更新。]，或嚴重異常，則必須進一步鑒別ANSD和SNHL（關(guān)于異常ABR的相關(guān)說明，請參見附錄A）。

在嬰幼兒中，ABR異?；蛉笔Э赡苁怯捎冢骸俺Ｒ?guī)”聽力損失-感音神經(jīng)性、傳導(dǎo)性或混合性；暫時性ANSD，可能是由于神經(jīng)發(fā)育遲緩所致；其他原因?qū)е碌腁NSD。

在基于ABR結(jié)果進行助聽器選配之前，應(yīng)先排除ANSD。如果需要臨床判斷，請參見第3.1.3節(jié)。無論是否存在已知的ANSD危險因素，都應(yīng)遵循ANSD檢測流程，并將其作為評估每例疑似ANSD（ABR缺失或嚴重異常的永久性聽力損失病例）的一部分。有關(guān)具體測試，請參閱BSA-NHSP指南（www.thebsa.co.uk/resources）。

ⅱ.外毛細胞功能測試

診斷性（非篩查性）OAEs：建議使用瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射（TEOAE）。OAEs是耳蝸主動放大過程的副產(chǎn)物，OAEs的引出證明外毛細胞功能的存在。

耳蝸微音器電位（CM）：CM反映內(nèi)外毛細胞活動。然而，由于外毛細胞比內(nèi)毛細胞多得多，故認為CM主要反映外毛細胞的功能。有關(guān)詳細信息，請參閱BSA-NHSP耳蝸微音電位測試指南（BSA 2019）。簡言之：使用插入式耳機分別單獨進行疏波和密波測試，強度為85dB nHL，或者當(dāng)ABR嚴重異常的情況下，強度為ckABR（Click Auditory Brainstem Response）不再引出的最大刺激強度（給聲強度不小于70dB nHL，更多細節(jié)見3.3）。當(dāng)click聲極性反轉(zhuǎn)時CM存在，夾管時CM消失。當(dāng)CM存在，并且在相同的刺激強度上明確ABR沒有反應(yīng)（即沒有隨click極性反轉(zhuǎn)），提示可能為ANSD。

ⅲ.鼓室圖測試

伴有嚴重傳導(dǎo)性聽力損失的情況下可能會影響CM的引出。即使是輕微的傳導(dǎo)性聽力損失也會導(dǎo)致OAE引不出。當(dāng)存在異常的鼓室圖時，不能排除ANSD的可能性；但是，如果沒有其他提示ANSD的證據(jù)，則不應(yīng)該延誤對孩子聽力損失的干預(yù)。應(yīng)對6個月以下的嬰幼兒進行高頻探測音鼓室圖測試。

ⅳ.骨導(dǎo)評估

骨導(dǎo)測試可以評估是否存在傳導(dǎo)性成分。

ⅴ.鐙骨肌反射

可選擇性進行該檢查，使用1kHz探測音進行鐙骨肌反射測試（Mazlan等,2009）。在ANSD患者中，鐙骨肌反射消失或閾值升高。

3.2 暫時性ANSD

ANSD的一個關(guān)鍵問題是區(qū)分永久性ANSD與發(fā)育遲緩（或暫時性ANSD），特別是在NICU的嬰幼兒中。為了幫助區(qū)分神經(jīng)發(fā)育遲緩與其他因素導(dǎo)致的ANSD，在做出明確的初步診斷之前應(yīng)盡可能重復(fù)ABR測試。該檢查最好于校正年齡8-10周左右時進行（即通常在第一次ABR檢測后的2個月左右）。在稍大的年齡時再進一步重復(fù)進行ABR測試有助于明確診斷。此建議有助于疾病個性化管理，故應(yīng)考慮在12-18個月左右復(fù)查。相關(guān)問題的討論，請參閱附錄B。有關(guān)管理方面的建議，請參閱第4.7節(jié)。

3.3 測試順序和結(jié)果解讀

本節(jié)描述的是目前推薦的測試順序和結(jié)果解讀，測試順序也會視實際情況有所調(diào)整。

若4kHz氣導(dǎo)tpABR（Tone Pip Auditory Brainstem Response）（見下文備注1）最大給聲強度未引出反應(yīng)（見下文備注2）（評估流程圖見圖1）：

● 進行骨導(dǎo)4kHz的最大給聲強度下tp ABR測試

如果ABR能夠引出且波形分化正常，那么提示存在混合性聽力損失，不指向ANSD的診斷。

如果骨導(dǎo)ABR未引出反應(yīng)

● 則繼續(xù)在低頻（0.5或1kHz）于最大給聲強度下進行氣導(dǎo)tp ABR測試

如果ABR能夠引出且波形分化正常，則主要考慮感音神經(jīng)性聽力損失（見下文備注3）。

如果低頻tpABR未引出

● 則于最大給聲強度下進行ckABR測試。

如果ABR能夠引出且波形分化正常，則主要考慮感音神經(jīng)性聽力損失。

若ckABR未引出

● 則于85dB nHL進行CM和/或OAE測試。

研究顯示，許多ANSD患者CM存在，但OAEs記錄不到。這可能中耳狀態(tài)有關(guān)。此外發(fā)現(xiàn)OAEs可隨時間推移逐漸消失，引起這種現(xiàn)象的原因尚未明確。因此，所有OAE未引出且ABR最大給聲刺激表現(xiàn)為異常的兒童應(yīng)進行CM測試。

如果已經(jīng)有可靠的診斷性O(shè)AE結(jié)果，則CM測試不是必須進行的項目，盡管同時測試二者會提供更多有意義信息，原因如下：

i.如前所述，CM更加穩(wěn)定，不易隨著時間的推移而變化。因此，在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以同時記錄CM來明確ANSD的診斷，OAE可能會隨著時間的推移而消失；

ii.OAEs和CM可以從不同的視角提供耳蝸的生理狀態(tài)，某一項檢查正常并不能保證另一項的結(jié)果正常（Buchman等，2006）。有這兩項記錄的回顧性數(shù)據(jù)可能有助于我們今后對其進行深入研究。

iii.有些臨床醫(yī)生認為有可能會存在同時具有ANSD和SNHL特征的情況，尤其是當(dāng)OAEs未引出，CM存在的情況下。

如果能夠得到準確的CM或OAE的結(jié)果，再結(jié)合ABR的測試結(jié)果，那么就可以作為診斷ANSD的證據(jù)。

OAEs和CM未引出（ckABR未引出，且無中耳病變征象），不能排除ANSD，但當(dāng)兩者都未引出且未提示中耳病變的情況，可以推測為常規(guī)的聽力損失類型。以往有報道顯示ANSD患者的OAE和/或CM可隨著時間的推移逐漸消失。

如果OAEs和CM未引出，且存在中耳病變，那么不能排除ANSD的可能，建議做進一步的評估。這是因為CM和OAEs均可能受到中耳病變的影響。

如果患者不是ANSD，不必同時進行ckABR和CM測試。兩項檢查也不用固定先后順序。比如，若CM的結(jié)果是未引出（OAE也未引出），那就沒有必要再做ckABR，因為已經(jīng)排除了ANSD的診斷。

如果最初的或隨訪的結(jié)果提示為ANSD，需要跟蹤復(fù)查來排除暫時性ANSD（詳見附錄B）。

備注1：本指南中，4kHz的tpABR應(yīng)當(dāng)包括4kHz的窄帶CE-chirps作為可供選擇的刺激聲。然而，低頻應(yīng)當(dāng)用短音刺激聲，因為低頻chirp的峰潛伏期難以識別異常的ABR波形，確切的異常波形應(yīng)當(dāng)基于ckABR。

備注2：插入式耳機在最大刺激強度沒有引出ABR時，可切換為頭戴式耳機來確定閾值。用頭戴式耳機，耳道容積校準的不確定性不會影響結(jié)果。用頭戴式耳機可以允許給予更高的刺激強度，可能會誘發(fā)出反應(yīng)，提示為感音神經(jīng)性聽力損失。推薦的最大給聲強度見早期評估指南。

備注3：某些報道的結(jié)果存在這樣的現(xiàn)象，4kHz的tpABR和ckABR都未引出，且低頻ABR在高強度能引出，CM也存在。針對這一類型目前沒有一致的觀點表明如何能更好地對其進行分類或管理。有觀點認為可能與陡降型感音神經(jīng)性聽力損失有關(guān)（Coates和Martin,1977），或是同時存在聽神經(jīng)病譜系障礙和感音神經(jīng)性聽力損失的情況，這類情況推薦視為感音神經(jīng)性聽力損失，但需密切監(jiān)測隨訪以及早發(fā)現(xiàn)言語管理能力困難。

如果4kHz或click ABR嚴重異常（參見附錄A和備注1），則建議如下操作步驟：

a)確定ckABR反應(yīng)消失的最大強度。

b)如果強度≥70 dB nHL，則在ABR消失的強度進行CM測試。如果CM存在，則視為ANSD。

c)如果強度＜70 dB nHL,，則進行CM測試，但CM可能記錄不到，這種情況下應(yīng)評估OAEs，如果OAEs或CM存在，則視為ANSD。

d)在上述情況外，ANSD兼有是和不是的可能性。應(yīng)結(jié)合其它評估，如聲反射、對側(cè)OAEs抑制以鑒別診斷。同時建議校正年齡滿10周時進行再次評估，如果復(fù)測結(jié)果與以往結(jié)果保持一致，則視為ANSD并納入后續(xù)管理。

備注4：如疑似單側(cè)ANSD，應(yīng)排除對側(cè)聽力損失是否存在，即便是輕度聽力損失。在進行4kHz和1kHz測試時，強度應(yīng)降到20 dB eHL。進行對側(cè)聽力損失嚴格排除的原因在于：ANSD的影響具有不可預(yù)測性，兒童需要高度依靠非ANSD側(cè)進行言語習(xí)得。在這種情況下，即便是輕度聽力損失或倒斜坡型聽力損失都會對言語習(xí)得產(chǎn)生嚴重影響。

3.4 書面報告

《兒科聽力學(xué)質(zhì)量標準》（2000）規(guī)定所有與兒童評估結(jié)果、診斷意見及同意的干預(yù)管理計劃等有關(guān)的信件，應(yīng)于5個工作日內(nèi)抄送給家長。書面的臨床報告也可以幫助家長保留信息，避免誤解或錯誤。通過書面報告與家屬進行有效溝通可以促進父母的理解和共同決策的制定。然而，在出具ANSD患兒的報告時需要考慮以下幾點：1）資料應(yīng)反映咨詢的情況，結(jié)果應(yīng)與家長討論后再納入報告，以避免給家長造成沉重壓力和痛苦。報告中應(yīng)包括的要點參見4.1節(jié)。2）在單側(cè)ANSD的情況下，需要澄清為什么一側(cè)耳的ABR結(jié)果給予功能正常的結(jié)論，而ANSD側(cè)在最大刺激強度下ABR缺失、OAEs和/或CM存在并不意味著極重度聽力損失。3）如果已經(jīng)對潛在的病理做出診斷，則應(yīng)在報告中說明診斷結(jié)果，并注明是“……結(jié)合主觀檢測結(jié)果的ANSD”。

圖1 ANSD評估的流程圖

2.另一種測試順序是CM測試優(yōu)先于ckABR。

3.如果有中耳積液的證據(jù)，ANSD不能被排除。

4.OAE和CM的缺失并不能完全排除ANSD的可能，但當(dāng)兩者都缺失時，有理由判斷為傳統(tǒng)的聽力損失。有報道指出在一些ANSD病例中，OAE和/或CM會隨著時間而消失。

5.有關(guān)重復(fù)評估請參閱附錄B。

未完待續(xù)