鐘時勛左汶奇Mario Sanna

1重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016

2 Gruppo Otologico,Piacenza-Rome,and University of Chieti,Italy

顳骨惡性腫瘤是臨床較少見的疾病，在人口中的發(fā)病率為1～6/100萬[1,2]，約占頭頸惡性腫瘤的0.2%[3]。老年男性多見，好發(fā)年齡為50～60歲[4]。顳骨惡性腫瘤包括原發(fā)腫瘤和繼發(fā)腫瘤，前者是指原發(fā)于外耳道、中耳、內(nèi)耳等的腫瘤，后者則是指耳廓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺等處的腫瘤浸潤或者乳腺、肺、腎等處腫瘤轉(zhuǎn)移至顳骨所致。在解剖學上，顳骨不僅不是腫瘤擴散的屏障，反而因其間的骨縫、骨管及血管、神經(jīng)孔隙等而有助于腫瘤的擴散，而某些部位菲薄的骨板也易被腫瘤侵蝕而破壞。TBMs的主要危險因素有紫外線照射、免疫抑制等，也可能與反復的慢性化膿性中耳炎、HPV16和HPV18感染、局部放療等有關(guān)[5]。

顳骨惡性腫瘤中，最常見的病理類型是鱗狀細胞癌(SCC)，約占80%，其它包括基底細胞癌、腺樣囊性癌、腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、血液性腫瘤等[6-8]。本文主要以鱗癌為例進行討論。

由于發(fā)病率低，大宗病例報道不多，加之局部解剖復雜，且缺乏統(tǒng)一的分期方案，使得對顳骨惡性腫瘤的診治極富挑戰(zhàn)性，且爭議頗多。盡管如此，隨著顱底外科學、影像學、麻醉學、腫瘤學等學科的發(fā)展，5年生存率已得到明顯提高，大量文獻報道顯示T1和T2腫瘤可達到100%，T3和T4腫瘤也可達86%和48%[8]。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn)

早期腫瘤的癥狀、體征與外耳道炎或中耳炎很相似，如局部疼痛、腫脹、流膿、流血、聽力下降、甚至面癱等等。由于這些癥狀沒有特異性，因此極易被誤診為其它疾病如外耳道炎、中耳炎等，因而延誤診治。文獻報道65%的患者就診時已為T3或T4，從出現(xiàn)癥狀到就診的時間為12.4月-3.9年[3,9]。最常見的體征是耳道內(nèi)溢液，有時是血性分泌物，常可見到耳道內(nèi)腫塊、皮膚潰瘍等，但若腫瘤在皮下生長浸潤，耳道內(nèi)則可能表面光滑或僅略微隆起。有時可在頸部捫及腫大的淋巴結(jié)。最常受累的淋巴結(jié)是耳前(腮腺內(nèi))、耳下(頸外靜脈)和耳后淋巴結(jié)，其次是頸靜脈上和頜下淋巴結(jié)。當腫瘤累及乳突和耳廓時，易轉(zhuǎn)移至頸后三角淋巴結(jié)[10]。聽力檢查亦非常重要，若患耳出現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾，提示已有內(nèi)耳損害；如果腫瘤在唯一有聽力耳，則在術(shù)前應與患者充分溝通。

1.2 影像學

除了全面的耳鼻咽喉科?？茩z查和全身檢查以及病理組織學檢查外，影像學檢查特別是CT和MRI掃描是必不可少的檢查手段，二者可以互相補充[11]。高分辨率CT可清晰顯示骨質(zhì)破壞，但小于2mm的骨質(zhì)破壞通常難以顯示[12]，增強CT能更好地顯示腮腺、頸動脈、淋巴結(jié)等受累的情況，MRI T1WI可良好顯示皮下組織、腮腺、咽旁間隙，T2WI若顯示病變中心不均勻高信號提示組織壞死，增強MRI顯示腦膜增厚或腦內(nèi)結(jié)節(jié)影提示腦膜及腦組織受累[13,14]。由于常發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，因此在初診時應常規(guī)做胸部CT檢查。但須注意，即使結(jié)合CT和MRI進行分析，仍有可能出現(xiàn)對腫瘤的高估或低估[15,16]。

Xia[17]等人比較了外耳道鱗癌和腺癌的影像學表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在早期腫瘤(T1、T2)，鱗癌浸潤軟骨部和骨部，腺癌則只浸潤軟骨部，而在晚期腫瘤(T3、T4)，二者都將浸潤骨部和周圍組織，但鱗癌更易浸潤至深部間隙如咽旁間隙。鱗癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腺癌則更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，而腫瘤壞死則在鱗癌中更多見。Leonetti等[18]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合CT和MRI比較容易診斷向前、下方生長的顳骨腫瘤，但向中耳乳突及鼓室天蓋、中顱窩、頸動脈管生長的腫瘤則較難診斷。

若懷疑頸內(nèi)動脈受累，則需要行血管造影或球囊栓塞以評估頸內(nèi)動脈的情況。如必須切除頸內(nèi)動脈，應在術(shù)前做暫時性球囊栓塞試驗，若該試驗通過，可在術(shù)前兩周內(nèi)行永久性栓塞。

1.3 生物標志物

與腫瘤有關(guān)的生物標志物很多，但Marioni等認為，在顳骨腫瘤中，只有CD105和腫瘤抑制蛋白MASPIN與腫瘤復發(fā)有相關(guān)性，CD105與生存率有相關(guān)性[19]。未來還需進一步研究能為治療決策提供更大幫助的生物標志物，明確其與放、化療敏感性間的關(guān)系，以及幫助找到能確實提高患者生存率的靶向藥物，從而做到真正的個體化治療。

1.4 分期

目前尚沒有關(guān)于顳骨腫瘤的美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)或國際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期標準，雖然文獻報道了不同的分期方法，但應用得最多的是改良匹茲堡分期標準(表1)[3]，不過該分期仍需進一步完善。如其將面神經(jīng)受累歸為T4，但有報道認為面神經(jīng)受累并不是影響預后的因素[20]，腫瘤沿面神經(jīng)周圍浸潤對切除面神經(jīng)后的生存率也沒有影響[21]。廣泛軟組織受累(T4)也不影響預后[22]。

Mazzoni等[23]將T3和T4進一步分為T3a、T3b和T4a、T4b。T3a是指腫瘤從軟骨向耳前軟組織浸潤＜5mm，或腫瘤僅限于外耳道前壁且向腮腺間隙生長＜5mm，T3b則是T3a腫瘤浸潤超過5mm；T4a是指腫瘤擴展至乳突，但無面神經(jīng)功能障礙，T4b是腫瘤擴展至乳突伴面神經(jīng)功能障礙，或擴展至顳下窩、鼓室內(nèi)側(cè)壁、迷路、巖尖等。他認為向前浸潤經(jīng)外側(cè)顳骨切除術(shù)治療的T4腫瘤療效好于向后、內(nèi)、下浸潤經(jīng)次全顳骨切除術(shù)治療的T4腫瘤。

需要注意的是，匹茲堡分期只是針對外耳道鱗癌。也有少數(shù)作者將該分期應用于其它病理類型的腫瘤，如Morris將其用于上皮性腫瘤、間葉性腫瘤及唾液腺腫瘤[24]；Gu等亦將其用于未分化癌、腺樣囊性癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分期[25]。此外，顳骨其他部位如耳廓、耳前區(qū)軟組織的腫瘤的臨床表現(xiàn)、擴散方式、病理學類型、處理及預后等都明顯不同。因此該分期系統(tǒng)是否適合顳骨其它部位的腫瘤以及其他病理類型的腫瘤，尚有待進一步的研究。

2 治療

目前認為，手術(shù)是治療顳骨惡性腫瘤的主要手段，而放、化療則是輔助治療手段，晚期患者則以放、化療做為姑息治療。

2.1 手術(shù)

手術(shù)切除主要有兩種方法：整塊切除(en bloc resection)和分塊切除(piecemeal resection)。整塊切除是指沿一定的解剖平面整塊切除腫瘤及周圍組織直到正常組織，符合腫瘤手術(shù)的一般原則，也有助于病理醫(yī)生在標本上判斷病變范圍、手術(shù)切緣、幫助確定T分期等，但要求手術(shù)醫(yī)生要有豐富的顱底-頭頸外科知識和高超的手術(shù)技巧，術(shù)前須準確判定腫瘤的位置、范圍及手術(shù)切面，手術(shù)風險更大。分塊切除則是先切除腫瘤組織，再依次磨除腫瘤周圍骨質(zhì)直至正常組織，術(shù)野暴露更好，難度更小，風險相對更低，但手術(shù)醫(yī)生要在術(shù)中判斷切除范圍。而將兩種方法結(jié)合進行，即先用整塊切除方式行外側(cè)顳骨切除術(shù)，再用分塊切除方式切除其余組織及骨質(zhì)，適合于T3、T4。Mazzoni等[26]認為不管對哪一期的腫瘤，整塊切除都是原則，只是對非前壁浸潤的T4腫瘤，需要對超出整塊切除范圍的腫瘤，加做分塊切除。目前多數(shù)人認為對于累及中耳、內(nèi)耳和/或周圍結(jié)構(gòu)的腫瘤，整塊次全/全巖骨切除術(shù)是安全、有效的方式[5]。

2.1.1 術(shù)式

手術(shù)方式主要有袖狀切除、外側(cè)顳骨切除術(shù)、次全顳骨切除術(shù)、全顳骨切除術(shù)等(圖1)。

圖1 顳骨切除術(shù)式[29]Fig.1 Diagram of temporal bone resection

袖狀切除(Sleeve Resection)：切除外耳道軟骨段、骨段皮膚，保留外耳道骨性段。大多數(shù)學者主張外耳道鱗癌至少也要行外側(cè)顳骨切除術(shù)，袖狀切除只適用于外耳道皮膚低度惡性腫瘤且骨質(zhì)未受累者。Zhang等[27]報道T1和T2期外耳道鱗癌采用袖狀切除的復發(fā)率為46.2%（12/26）。

表1 顳骨鱗癌改良匹茲堡分期標準[3]Table 1 Modified university of Pittsburgh staging system for SCC of the temporal bone[3]

外側(cè)顳骨切除術(shù)(Lateral Temporal Bone Resection，LTBR)：切除軟骨段和骨段外耳道，以及鼓膜、錘骨、砧骨、鼓索神經(jīng)，保留面神經(jīng)(術(shù)前已有面癱者除外)及內(nèi)耳。通常采用整塊切除術(shù)式，適用于T1、T2患者。Ghavami等[28]提出改良LTBR，即保留鼓膜與聽骨鏈，以保存聽力，5例患者隨訪29個月無復發(fā)。

次全顳骨切除術(shù)(Subtotal Temporal Bone Resection，STBR)適用于T3、T4患者，先做整塊切除式LTBR，然后根據(jù)病變范圍選擇性切除面神經(jīng)、耳囊、巖骨直至切緣陰性，保留頸內(nèi)動脈，必要時切除顳頜關(guān)節(jié)囊、下頜髁、腦膜、乙狀竇及頸靜脈球等。

全顳骨切除術(shù)(Total Temporal Bone Resection，TTBR)：除上述STBR切除范圍外，還包括巖尖、內(nèi)聽道、乙狀竇、全腮腺、部分下頜骨等，必要時包括頸內(nèi)動脈巖骨段，適用于晚期T4腫瘤。由于全顳骨切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，也沒有確切證據(jù)表明能提高生存率，現(xiàn)已很少采用。

對于術(shù)式的選擇，要根據(jù)病變的范圍，按照相應的分期選擇合理的手術(shù)切除方式，爭取做到既完全切除病變，又盡可能保留相關(guān)結(jié)構(gòu)及其功能，并降低并發(fā)癥以及死亡率。手術(shù)醫(yī)師應熟悉顳骨及側(cè)顱底解剖及各種手術(shù)方式。

2.1.2 腮腺的處理

腮腺由于緊鄰外耳道，而腮腺淋巴結(jié)也是外耳道的首站淋巴結(jié)之一，因此外耳道腫瘤易經(jīng)直接擴散或經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腮腺，鱗癌患者約10%-62%有腮腺受累[8]。Zhang等[27]報道即使術(shù)前影像學檢查顯示腮腺未受累，病理學檢查發(fā)現(xiàn)仍有部分患者腮腺受侵。因此有作者傾向于在行LTBR的同時行腮腺淺葉切除術(shù)，特別是腫瘤侵犯外耳道前壁者，但對此存在爭議，因為目前沒有證據(jù)表明常規(guī)行腮腺淺葉切除術(shù)可以提高生存率。在意大利Gruppo Otologico耳科中心，對外耳道前壁受累的T2患者和所有T3患者行腮腺淺葉切除術(shù)，對T4患者及腮腺本身受累者，行全腮腺切除術(shù)[8]。Mazzoni等[23]則采取更為積極的措施，提出對T1、T2行LTBR+腮腺淺葉切除術(shù)+頸清掃，而對經(jīng)外耳道前壁侵襲腮腺間隙的T3、T4腫瘤，采用LTBR+全腮腺切除+頸清掃，對侵襲乳突、巖骨的T3、T4腫瘤采用STBR+全腮腺切除+頸清掃。

2.1.3 頸淋巴結(jié)的處理

對于晚期腫瘤或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者一般都主張行頸清掃，目前的爭議主要在于對N0及早期患者的處理。研究表明，顳骨腫瘤的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10%-23%，其中Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)最常受累[4]，也有報道Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)最易受累[30]。雖然有學者主張對所有患者均施行預防性頸清掃[23]，但目前尚沒有充足的證據(jù)證明對N0(特別是T1、T2)患者常規(guī)行頸清掃具有合理性，多數(shù)人認為只有在有確鑿的臨床和影像學證據(jù)表明有淋巴結(jié)受累時才考慮頸清掃。在Gruppo Otologico耳科中心，對于N0患者，僅對Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)冰凍切片陽性者行頸清掃，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者，則常規(guī)行頸清掃[8]。Gidley等則主張對T1、T2行擇區(qū)性頸清掃(Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū))[31]，Moffat等建議行擇區(qū)性舌骨上頸清掃(Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ區(qū))，即使腫瘤為T1-T2期[32]。

2.1.4 重建

手術(shù)可能導致腦膜、皮膚、耳廓、下頜骨、面神經(jīng)等缺損，應根據(jù)不同的缺損選擇相應的修復重建方法，如筋膜修復腦膜缺損，各種皮瓣修復皮膚、下頜骨缺損等，其中游離皮瓣(股前外側(cè)皮瓣、前臂橈側(cè)皮瓣)是重建顱底和皮膚廣泛缺損的最常用方法[16]。Moncrieff等建議大于9cm的缺損用游離皮瓣修復，小于5cm的缺損用轉(zhuǎn)移皮瓣修復，5-9cm的缺損則用帶蒂皮瓣修復[33]。面神經(jīng)則可采用耳大神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、舌下神經(jīng)等移植進行重建。

2.1.5 手術(shù)禁忌癥

腫瘤無法切除，如包繞頸內(nèi)動脈或椎動脈、侵犯脊椎、顱內(nèi)廣泛受累、海綿竇受累、遠處轉(zhuǎn)移、全身狀況差者等[8]。

2.1.6 術(shù)后護理

后組顱神經(jīng)易受累或被切除，因此術(shù)后要密切注意患者的吞咽和語言功能，必要時行胃造瘺、留置鼻胃管，誤吸嚴重者需要行氣管切開術(shù)，后期可行聲帶內(nèi)移術(shù)或環(huán)咽肌切斷術(shù)。

2.2 放射治療

盡管有人認為單獨放療也可達到手術(shù)+術(shù)后放療的療效，特別是對T1腫瘤[34,35]，但目前多數(shù)人仍主張行手術(shù)+術(shù)后放療，以提高腫瘤的局部和區(qū)域控制水平，常用于T3和T4期腫瘤，以及有明確的骨質(zhì)破壞、切緣陽性、神經(jīng)周圍浸潤、復發(fā)腫瘤、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜外擴散的患者[21]。對于T1-T2期腫瘤是否行術(shù)后放療存在爭議，不過大多數(shù)學者認為其并非必需[6]?？紤]到腫瘤的侵襲性，部分學者主張對T2患者予術(shù)后放療，也有少數(shù)人主張所有患者都行術(shù)后放療[36]。有研究顯示，對于不能完全切除的晚期腫瘤，術(shù)后放療并不能提高生存率[6，37]。

關(guān)于放療劑量，T2-T4患者術(shù)后通常予50-60Gy的放療[38]；Pfreundner等[39]推薦對切緣陰性者予54-60Gy，而切緣陽性者最低劑量為66Gy；Prabhu等[40]對切緣陰性者予60-66Gy，而切緣陽性者則為68-72Gy。對于無法手術(shù)的患者，行姑息性放療的劑量推薦為65-75Gy[35]。

2.3 化療

由于遠處轉(zhuǎn)移極少發(fā)生，所以并不推薦常規(guī)化療，而放療后化療或同步放化療也并不能提高生存率[41]。化療主要用于T4、術(shù)后有殘留、腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，常聯(lián)合應用順鉑和5-氟尿嘧啶進行姑息治療，雖然不能顯著提高生存率，但確實可以緩解晚期疼痛[42,43]。

2.4 治療決策

由于諸多因素的影響，不同學者報道的研究結(jié)果變化各異，治療方案也各有差異，目前尚沒有統(tǒng)一的標準方案。現(xiàn)在一般認為，對于T1期腫瘤，采取手術(shù)切除即可，無需術(shù)后放療。整塊LTBR是治療T1、T2期腫瘤廣為接受的方案；對于T3、T4期腫瘤，整塊STBR+術(shù)后放療+淺葉/全腮腺切除術(shù)是多數(shù)人的選擇。如何選擇更為合理的治療方式，應遵循個體化原則，綜合考慮患者的病變范圍、性質(zhì)、分期、全身狀況等，而無論哪種治療方案都應有循證醫(yī)學依據(jù)，因此必須重視對患者的隨訪。此外，還要與患者及家屬進行充分溝通，取得其理解與配合，使其具有合理的期望值。以下列出部分文獻中提出的治療策略(表2、表3)。

3 預后

3.1 復發(fā)

顳骨早期腫瘤的復發(fā)率為5%-19%，而晚期腫瘤的復發(fā)率為23%-63.8%。外耳道或腮腺皮膚受累、有腮腺淋巴結(jié)或頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接擴散至腮腺或沿神經(jīng)擴散的患者，更易復發(fā)[9]，平均復發(fā)時間為13個月[24]。

復發(fā)患者經(jīng)補救治療后的預后很差，易再復發(fā)。在Zanoletti等[45]的一組病例中，42例患者中有18例復發(fā)，在首次治療9.6±12.9月后確診復發(fā)，行姑息治療(手術(shù)或非手術(shù))后最終都死于腫瘤復發(fā)，首次治療時行LTBR的患者生存時間長于行STBR的患者，而復發(fā)時采用非手術(shù)姑息治療的患者的生存時間長于行手術(shù)治療的患者。因此對于晚期的復發(fā)患者，非手術(shù)姑息治療(放療、化療或其它姑息治療)可能是更好的選擇，而補救手術(shù)只適合于尚能根治性切除的早期復發(fā)患者。

表2 Beyea和Gruppo Otologico治療方案Table 2 Treatment strategies for SCC of EAC by Beyea and Gruppo Otologico

表3 Mazzoni根據(jù)外耳道不同骨壁受累的手術(shù)方案[26]Table 3 Treatment modality by Mazzoni[26]

3.2 影響預后的因素

大量文獻報道顯示，影響預后的因素眾多，包括T分期、手術(shù)切緣、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、面神經(jīng)是否受累、淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移等[4,6,15,24,46，47]。雖然不同作者報道的影響因素有差別，但大多數(shù)研究顯示，T分期是影響預后的最重要因素。Zanoletti等[46]發(fā)現(xiàn)，即使所有經(jīng)整塊切除手術(shù)的標本切緣經(jīng)病理學檢驗為陰性，術(shù)后仍有43%出現(xiàn)復發(fā)，因此帶來的問題就是，到底多大的邊界才是腫瘤學上真正的安全邊界？手術(shù)切除范圍究竟應該有多寬？因此需要進一步研究更可靠的預后指標，以能更準確判斷哪些患者屬于復發(fā)高危患者，進而采取更合理、有效的治療措施。

4 非鱗狀細胞癌

4.1 基底細胞癌

基底細胞癌較少見，約占顳骨惡性腫瘤的30%，其預后較其它的顳骨惡性腫瘤好，但復發(fā)風險更高[48]。Breen等[49]最近報道了42例顳骨和外耳道基底細胞癌患者，最常見的癥狀是聽力下降(36%)和耳溢液(26%)，有既往手術(shù)史和面癱者生存率更低。10例(24%)手術(shù)切除了至少一段面神經(jīng)。2例(5%)有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這比鱗癌更低。接受術(shù)后放療的患者生存率更高。

4.2 腺樣囊性癌

約占外耳道惡性腫瘤的5%-20%，其發(fā)病高峰年齡為50-60歲，女性更多見[50]。容易早期出現(xiàn)神經(jīng)周圍浸潤，這也可能是耳痛為其最常見癥狀的原因。多數(shù)作者推薦手術(shù)+術(shù)后放療，單純手術(shù)僅適于T1期腫瘤。其5年生存率高于鱗癌，平均復發(fā)時間為8年，也比鱗癌長(大約2年)[51]。

4.3 腺癌

外耳道腺癌通常來源于外耳道耵聹腺，極為少見，多見于個案報道。Ruhl等[52]分析了美國全國人口數(shù)據(jù)庫，報道了1973-2010年間22例外耳道耵聹腺癌患者。其平均就診年齡為60-64歲，最常見的癥狀為耳痛、外耳道包塊、聽力下降。雖然沒有統(tǒng)一的治療方案，但該作者認為絕大多數(shù)患者行根治切除即可，腫瘤未能完全切除或有轉(zhuǎn)移的患者行術(shù)后放療可提高生存率。該作者分析認為，其預后看起來比以前認為的要好。

5 展望

雖然隨著相關(guān)學科及技術(shù)的發(fā)展，顳骨惡性腫瘤的治療生存率在逐漸提高，但其診治仍然極具挑戰(zhàn)性，尚有諸多問題亟待解決。前瞻性隨機對照多中心研究甚至國際性合作有助于尋找最佳診治方案，進而提出能被廣為接受的臨床指南。建立涵蓋耳神經(jīng)外科、頭頸外科、整形外科、腫瘤科、放射科、病理科等的多學科團隊，將十分有助于提高該疾病的診治水平。