李鵬帆 羅月 張玉麗 王雪瑩 顧思臻 竇丹波

摘要 潰瘍性結(jié)腸炎主要是由遺傳、環(huán)境、感染、腸黏膜屏障功能缺陷等多種因素相互作用所致?？鄥⒓捌鋸?fù)方防治潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞失衡、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及炎性反應(yīng)遞質(zhì)的表達(dá)、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、修復(fù)腸道組織等方面，其相關(guān)研究為臨床用藥提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，也對(duì)探索中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎有著重要意義。

關(guān)鍵詞 苦參及其復(fù)方;潰瘍性結(jié)腸炎;作用機(jī)制

Research Progress on the Mechanism of Riclix Sophoteflavescentis and Its Compound in the Treatment of Ulcerative Colitis

LI Pengfan1，2，LUO Yue2，ZHANG Yuli1，2，WANG Xueying1，2，GU Sizhen1，2，DOU Danbo1，2

（1 Department of Traditional Chinese Medicine，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract Ulcerative colitis is mainly caused by the interaction of many factors，such as heredity，environment，infection，intestinal mucosal barrier function defect etc. The mechanism of Riclix Sophoteflavescentis and its compound in the prevention and treatment of ulcerative colitis mainly includes regulating the imbalance of immune cells，regulating the expression of cytokines and inflammatory mediators，affecting signal transduction pathway，antioxidation，regulating apoptosis，repairing intestinal tissue etc. Its related research not only provides theoretical basis and experimental data support for clinical drug use，but also plays an important role in exploring the treatment of ulcerative colitis with traditional Chinese medicine.

Keywords Riclix Sophoteflavescentis and its compound; ulcerative colitis; Mechanism

中圖分類號(hào)：R256.3;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.027

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種累及結(jié)直腸黏膜的慢性非特異性炎性反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、里急后重、黏液血便[1]，其具有病程長、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[2]，然而病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確[3]，目前認(rèn)為UC是由遺傳、環(huán)境、感染、腸黏膜屏障功能缺陷等多種因素相互作用所致的腸道黏膜免疫功能失調(diào)的復(fù)雜結(jié)果。苦參（Sophora Flavescens）為豆科植物，始載于漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品;味苦，性寒。其入肝、腎、小腸、大腸經(jīng)，具有清熱濕、殺蟲的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)苦參具有抗炎、抗病毒、抗病原微生物、抗心律失常及解熱等多種藥理作用[4]，苦參發(fā)揮作用的重要成分為苦參堿、氧化苦參堿（OMT）等[5-6]，苦參及其復(fù)方被廣泛應(yīng)用于治療UC。本文就近年來苦參及其復(fù)方治療UC作用機(jī)制的研究作簡要概述。

1 調(diào)節(jié)腸道免疫

1.1 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞失衡 T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的核心環(huán)節(jié)，主要包括輔助性T細(xì)胞（Help T cell，Th）、抑制性T細(xì)胞（Regulatory T cell，Treg）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Cytotoxic T cell，Tc），目前關(guān)于UC發(fā)病機(jī)制的研究中主要涉及Th細(xì)胞和Treg細(xì)胞。隨著對(duì)UC的免疫發(fā)病機(jī)制的研究深入，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞過度活化和Treg細(xì)胞功能不足與UC的發(fā)病過程密切相關(guān)，Th17/Treg細(xì)胞失衡可導(dǎo)致UC腸道免疫紊亂和腸黏膜損傷[7-9]。廖奕等[10]的實(shí)驗(yàn)研究用苦參素注射液和美沙拉嗪分別治療三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的UC大鼠，在第15天進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示2組大鼠結(jié)腸黏膜組織和脾臟T淋巴細(xì)胞中xδ阿片受體、β-arrestin1、Bcl-2表達(dá)均顯著下降，表明OMT抑制δ阿片受體/β-arrestin1/Bcl-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞凋亡，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活化，減輕UC的癥狀和組織病理改變，是OMT治療TNBS誘導(dǎo)UC的機(jī)制之一。徐萌[11]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參湯（苦參、白及、青黛、地榆、生甘草）治療葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的UC小鼠具有顯著療效，其可以抑制Th17細(xì)胞分化，增加Treg細(xì)胞分化，通過調(diào)節(jié)UC小鼠體內(nèi)的Th17/Treg細(xì)胞間的平衡而改善炎性反應(yīng)。羅丹等[12]用五味苦參膠囊（苦參、白及、青黛、地榆、生甘草）灌腸治療DSS誘導(dǎo)的UC小鼠7 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)五味苦參膠囊組小鼠結(jié)腸組織中RORγt、IL-17、IL-6炎性因子及MPO活性表達(dá)均顯著降低，中劑量組[3.84 g/（kg·d）]減輕結(jié)腸組織的病理損傷的效果最顯著，認(rèn)為五味苦參膠囊可能是通過下調(diào)RORγt轉(zhuǎn)錄因子，抑制Th17細(xì)胞分化，從而減少相關(guān)促炎因子的釋放。其團(tuán)隊(duì)還通過實(shí)驗(yàn)研究[13]發(fā)現(xiàn)五味苦參膠囊可降低DSS誘導(dǎo)的UC小鼠結(jié)腸組織中半胱天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin1-beta，IL-1β）蛋白含量，推測其機(jī)制可能是通過下調(diào)Caspase-1表達(dá)，降低成熟IL-1β蛋白含量，從而阻斷Th17細(xì)胞誘導(dǎo)下游炎性細(xì)胞因子的釋放，減輕炎性反應(yīng)。

1.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌 細(xì)胞因子（Cytokine，CK）是一種由膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的信號(hào)蛋白分子，與機(jī)體黏膜損傷和由此引起的組織損傷的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，在機(jī)體免疫應(yīng)答中具有重要作用。UC的重要發(fā)病機(jī)制之一是促炎因子與抑炎因子的失衡[14]。鄭彩華等[15]的實(shí)驗(yàn)研究中用潰結(jié)爽（苦參，黃柏，地榆，白及）灌腸治療DSS誘導(dǎo)的UC大鼠，10天后檢測發(fā)現(xiàn)結(jié)腸組織中IL-17水平明顯降低，IL-10表達(dá)量明顯升高，認(rèn)為其治療作用可能與降低大鼠結(jié)腸黏膜促炎因子IL-17表達(dá)、提高抑炎因子IL-10水平有關(guān)，從而維持腸道穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)。楊佳等[16]運(yùn)用美沙拉嗪和復(fù)方苦參湯治療TNBS誘導(dǎo)UC小鼠7 d，結(jié)果顯示美沙拉嗪組及復(fù)方苦參湯（苦參，黃柏，黃連，白頭翁，青黛，薏苡仁，赤芍，三七，地榆，白及，甘草）高劑量組（x1.03 g/L）大鼠疾病活動(dòng)指數(shù)、結(jié)腸組織宏觀損傷評(píng)分和組織病理學(xué)均得到明顯改善，并且結(jié)腸IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和丙二醛（MDA）表達(dá)明顯下調(diào)，IL-10和超氧化物歧化酶（SOD）含量明顯升高，且呈劑量依賴性，表明對(duì)UC的治療作用與降低促炎因子和氧化遞質(zhì)的表達(dá)，升高抑炎因子和抗氧化遞質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。

1.3 抑制NF-κB的活性

促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化在UC腸黏膜免疫反應(yīng)紊亂和炎性反應(yīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中有著重要作用，活化的NF-κB促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF等的表達(dá)，抑制NF-κB的表達(dá)和活化是治療UC的重要機(jī)制[17]。

1.3.1 調(diào)節(jié)β2AR/β-arrestin2/NF-κB信號(hào)通路 研究表明β-arrestin可以通過多種途徑調(diào)節(jié)NF-κB的活化[18]，β2AR/β-arrestin2/NF-κB參與UC的發(fā)病機(jī)制，OMT可通過調(diào)節(jié)β2AR/β-arrestin2/NF-κB信號(hào)通路減輕UC的臨床表現(xiàn)和病理改變[19-20]。范恒等[21]用OMT和美沙拉嗪分別治療TNBS誘導(dǎo)的UC大鼠，在第7天、第14天進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組大鼠結(jié)腸黏膜組織及脾臟淋巴組織NF-κBp65表達(dá)均顯著下降，β2AR、β-arrestin2表達(dá)均顯著上升，表明OMT可通過調(diào)節(jié)β2AR/β-arrestin2/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕UC的癥狀和組織病理改變。

1.3.2 抑制TLRs/NF-κB信號(hào)通路 Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLRs）在UC發(fā)病中的作用逐漸受到重視，不同類型的TLRs分子識(shí)別不同的病原相關(guān)分子模式，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活NF-κB，引發(fā)下游炎性反應(yīng)因子的釋放，TLRs/NF-κB信號(hào)通路有著重要地位[22]?，F(xiàn)代研究表明，TLR7基因過表達(dá)和部分自身免疫性疾病的發(fā)生有重要關(guān)系，減少TLR7基因表達(dá)可緩解自身免疫性疾病[23-24]。高小琪等[25]研究發(fā)現(xiàn)OMT可下調(diào)細(xì)胞中TLR7mRNA的表達(dá)，從而下調(diào)其下游分子MyD88 mRNA、TRAF-6 mRNA、以及TNF-α的表達(dá)，表明OMT的免疫抑制作用可能與調(diào)節(jié)TLR7及其下游分子表達(dá)有關(guān)。此外，與免疫應(yīng)答相關(guān)的TLR9也與UC的發(fā)病發(fā)展有關(guān)[26]，柳青等[27]研究表明OMT可抑制NF-κB mRNA和TLR9的表達(dá)以抑制UC的炎性反應(yīng)，F(xiàn)an等[28]還發(fā)現(xiàn)OMT可以下調(diào)TLR2、TLR4的表達(dá)。NF-κB的抑制蛋白（IκB）是TLRs/NF-κB信號(hào)通路的中間環(huán)節(jié)，NF-κB與IκB于細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合，使NF-κB處于非活性狀態(tài)[29]，外源性刺激因子與TLRs結(jié)合形成復(fù)合物，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將IκB激酶（Iκκ）磷酸化而激活，活化的Iκκ再使IκB磷酸化進(jìn)而被降解，使得NF-κB從NF-κB-IκB復(fù)合物上解離，發(fā)生活化進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，表明通過抑制IκB-α的磷酸化而抑制NF-κB的活化是其治療UC的途徑之一，研究發(fā)現(xiàn)[30]復(fù)方苦參結(jié)腸溶膠囊可使UC患者結(jié)腸黏膜IκB-α蛋白的陽性細(xì)胞表達(dá)率顯著降低。

2 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化遞質(zhì)與抗氧化遞質(zhì)之間的平衡失調(diào)[31]也是UC發(fā)病的重要病理機(jī)制之一。鄭彩華[32]分別從氧化應(yīng)激及能量代謝角度進(jìn)行機(jī)制研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)潰結(jié)爽灌腸能夠不同程度改善UC大鼠氧化應(yīng)激損傷及能量代謝水平，提高谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）活性及腺苷三磷酸（ATP）的表達(dá)水平，同時(shí)降低丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）的含量，表明潰結(jié)爽灌腸方可以明顯降低UC模型大鼠結(jié)腸黏膜氧化應(yīng)激損傷，提高能量代謝水平，從而減輕UC大鼠腸道炎性反應(yīng)損傷，促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)。鐘振東等[33]用苦參堿和柳氮磺胺吡啶分別治療UC大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均能極顯著升高結(jié)腸黏膜細(xì)胞SOD水平、降低MDA水平，從而促進(jìn)潰瘍面愈合，減少病灶部位炎性細(xì)胞浸潤、水腫及纖維化，表明苦參堿能通過抑制腸黏膜細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生及抗氧化緩解UC炎性反應(yīng)。

3 調(diào)節(jié)RhoA/ROCK信號(hào)通路誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡

研究表明Rho蛋白/Rho激酶（RhoA/ROCK）信號(hào)通路也是OMT防治潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)機(jī)制，王一帆等[34]通過實(shí)驗(yàn)研究用OMT治療DSS誘導(dǎo)的UC小鼠一周，結(jié)果顯示與UC模型組小鼠比較，OMT組小鼠結(jié)腸組織ROCK-1，ROCK-2蛋白和mRNA表達(dá)水平顯著下降，E-鈣黏蛋白（E-cadherin），轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）蛋白和mRNA表達(dá)顯著上升，且OMT中劑量（50 mg/kg）效果更為顯著，認(rèn)為OMT可能通過下調(diào)ROCK，上調(diào)TGF-β、E-cadherin的表達(dá)，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞的凋亡，介導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到緩解UC的功效。

4 與BMSCs聯(lián)合協(xié)同修復(fù)腸道組織

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）是近年來UC治療的研究熱點(diǎn)，其具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)能力，是用于細(xì)胞治療的理想材料[35]。高福來等[36]采用BMSCs聯(lián)合苦參素治療UC小鼠，研究其對(duì)結(jié)腸組織的修復(fù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合觀察組TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8顯著降低，表明BMSCs聯(lián)合苦參素能夠明顯抑制炎性反應(yīng)，減輕炎性因子對(duì)腸黏膜細(xì)胞的刺激，其機(jī)制可能是苦參堿能夠明顯促進(jìn)BMSCs腸干細(xì)胞分化增殖，并且提高E-cadherin蛋白含量，維持細(xì)胞完整性，進(jìn)而修復(fù)腸道結(jié)構(gòu)。張夏夢等[37]也證明苦參素聯(lián)合BMSCs對(duì)UC大鼠的結(jié)腸修復(fù)作用有明顯的協(xié)同促進(jìn)作用。

UC的病因和發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、環(huán)境和免疫、感染等多種綜合因素，在腸道菌群的參與下，啟動(dòng)發(fā)作與緩解交替的腸道免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損、潰瘍經(jīng)久不愈、炎性增生等病理改變[38]?？鄥⒓捌鋸?fù)方防治潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞失衡、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及炎性反應(yīng)遞質(zhì)的表達(dá)、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、修復(fù)腸道組織等方面其相關(guān)研究為臨床用藥治療UC提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，也對(duì)探索中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎有著重要意義。

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（2019-08-04收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81804037）;上海市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)臨床研究專項(xiàng)基金項(xiàng)目（20184Y0047）;上海市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（ZY（2018-2020）-GJHZ-1001）作者簡介：李鵬帆（1994.11—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治消化疾病，中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化，E-mail：fly_mr.lee@hotmail.com通信作者：竇丹波（1971.10—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治消化疾病，中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化，E-mail：doudanbo@126.com

基金項(xiàng)目：四川省科學(xué)技術(shù)廳基金項(xiàng)目（14ZC0026）作者簡介：劉東（1995.09—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合脊柱外科學(xué)，E-mail：945192554@qq.com通信作者：鄒永根（1985.02—），男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合骨傷學(xué)，E-mail：112486163@qq.com