陸鑫熠 任建琳 呂祥 張瑩瑄 張功 王慧 吳杏黎

摘要 “絡(luò)病學(xué)說”作為重要的中醫(yī)基礎(chǔ)病機(jī)之一，近年來被廣泛應(yīng)用于腫瘤類疾病的臨床診療中，其對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移等機(jī)制研究與治療均有理論指導(dǎo)意義。“絡(luò)病”在形態(tài)與功能上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腫瘤微血管、微循環(huán)概念相似;瘀阻絡(luò)脈與腫瘤患者血液高凝狀態(tài)類似，故運(yùn)用“通絡(luò)法”抗腫瘤具有充足的理論依據(jù)。蟲類藥是動(dòng)物藥的別稱，作為通絡(luò)藥的代表，善于搜刮剔絡(luò)，在腫瘤的防治中起到了活血化瘀通絡(luò)、攻毒散結(jié)通絡(luò)、搜風(fēng)解毒通絡(luò)以及補(bǔ)益培本通絡(luò)等作用。通過梳理“絡(luò)病學(xué)說”的起源、發(fā)展與成熟階段的主要思想內(nèi)涵，整理并總結(jié)現(xiàn)代腫瘤治療中“絡(luò)病學(xué)說”的相關(guān)研究與應(yīng)用，并分析蟲類藥在通絡(luò)法中的具體應(yīng)用，以期為開展中醫(yī)絡(luò)病防治腫瘤的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 絡(luò)病理論;蟲類藥;腫瘤;通絡(luò)法;腫瘤血管新生

Discussion on the Application of Animal Medicines in Tumor Based on the Collaterals Disease Theory

LU Xinyi， REN Jianling， LYU Xiang， ZHANG Yingxuan， ZHANG Gong， WANG Hui， WU Xingli

（Oncology Department， Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China）

Abstract The collaterals disease theory is one of the most important basic pathogenesis of traditional Chinese Medicine.In recent years， it has been widely used in the clinical diagnosis and treatment of cancers， and it has theoretical guiding significance for the mechanism study and treatment of tumor occurrence， development， metastasis etc.The morphology and function of collaterals diseases are similar to the concepts of tumor micro-vessel and microcirculation in modern medicine.The blood stasis collaterals is similar to blood hypercoagulability of tumor patients.Therefore， Tongluo methods have a solid theory foundation to treat tumors.Insect medicines， namely animal medicines， as the representative of medicines of removing obstruction of collaterals， are excellent at dredging collaterals， playing an important role in the prevention and treatment of tumors， such as activating blood circulation， removing blood stasis， attacking toxin， removing stasis， removing obstruction in collaterals， searching wind， removing toxin and removing obstruction in collaterals， and strengthening the body resistance by removing obstruction in collaterals.This paper reviewed the main thoughts of the origin， development and mature stage of collaterals disease theory， summarizing the researches and application of collaterals disease theory in modern tumor treatment， and analyzing the specific application of insect medicines in methods of removing obstruction in collaterals in order to provide theory basis for the prevention and treatment of cancer by by traditional Chinese medicine treating in collaterals diseases.

Keywords Collaterals Disease Theory; Animal medicines; Tumor; Tongluo methods; Tumor neovascularizati

中圖分類號：R282;R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.026

癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2018年全球有1 810萬新發(fā)惡性腫瘤病例，960萬例死于該疾患。癌癥有望成為21世紀(jì)世界各國提高預(yù)期壽命最主要的障礙。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2015年的大數(shù)據(jù)估算，癌癥成為70歲前死亡的首要或次要死因[1]。2016年發(fā)布于CA Cancer J Clin的2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：2015年，中國新發(fā)癌癥病例約有429.2萬例，死亡281.4萬例[2]。腫瘤的高發(fā)病率與死亡率嚴(yán)重影響著人類的健康。

目前針對腫瘤的西醫(yī)治療方案有手術(shù)、放療、化療、免疫治療以及靶向治療等。上述治療方案在臨床腫瘤類疾病的治療中能夠極大地改善病情，但其會(huì)引起諸多不良反應(yīng)，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量和療效。放療、化療的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、外周神經(jīng)毒性、心肝腎毒性、骨髓抑制等。臨床試驗(yàn)均表明中醫(yī)藥可極大地減輕化療的不良反應(yīng)[3]，并且中醫(yī)藥能夠在對化療起到增敏增效作用的同時(shí)，通過逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、增強(qiáng)機(jī)體免疫、減輕化療藥物對組織器官的損傷等諸多途徑減輕化療的不良反應(yīng)，提升患者的生命質(zhì)量及預(yù)后[4]。臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥參與腫瘤治療能夠改善患者身體狀況，提高臨床療效，延長患者生存期，改善生命質(zhì)量[5-8]。

“絡(luò)病學(xué)說”是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要病機(jī)理論之一，經(jīng)過歷代醫(yī)家的反復(fù)臨床實(shí)踐，其理論體系日漸完善。腫瘤的發(fā)病機(jī)制可以從絡(luò)病學(xué)說的角度去闡釋，腫瘤的發(fā)生是由于正氣虧虛，局部氣血運(yùn)行不暢，水飲停聚于局部，絡(luò)脈血運(yùn)遲緩，甚則氣滯血停，痰濕凝聚，絡(luò)脈受阻則精微不布，病理產(chǎn)物堆積成“癌毒”，隨著絡(luò)脈循行，遍及全身，終致不治。蟲類藥具有活血化瘀通絡(luò)、攻毒散結(jié)通絡(luò)、搜風(fēng)解毒通絡(luò)以及補(bǔ)益培本通絡(luò)之功效。此外，臨床和實(shí)驗(yàn)研究均已證實(shí)蟲類藥在腫瘤的治療中療效顯著。故基于“絡(luò)病學(xué)說”探討蟲類藥在腫瘤治療中的作用具有重要的臨床和科研意義，以推動(dòng)蟲類藥的進(jìn)一步研究和優(yōu)化腫瘤疾病診療。

1 絡(luò)病學(xué)說與腫瘤

1.1 絡(luò)病學(xué)說的歷代發(fā)展沿革

絡(luò)病理論起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，發(fā)展于醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，至溫病大家葉天士的《臨證指南醫(yī)案》達(dá)到了成熟階段，后經(jīng)過歷代醫(yī)家的反復(fù)臨床實(shí)踐和現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究的驗(yàn)證，其理論體系日漸完善。

1.1.1 絡(luò)脈與絡(luò)病學(xué)說的起源

絡(luò)脈的定義首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，原文如是描述“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”。血液循行于經(jīng)絡(luò)的途徑由小及大為孫脈、絡(luò)脈、經(jīng)脈，三者互相交通，“中焦出氣如露，上注溪谷而滲孫絡(luò)……血和則孫脈先滿，溢乃注于絡(luò)脈，皆盈乃注于經(jīng)脈”。絡(luò)脈除了溝通表里、通行氣血、衛(wèi)外抗邪等作用外，還具有滲灌氣血、化津?yàn)檠?，貫通營衛(wèi)的功能[9]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》將絡(luò)病的病因歸結(jié)于外邪侵襲、內(nèi)傷諸損、久病傷絡(luò);絡(luò)脈病理表現(xiàn)有絡(luò)脈瘀阻引起的疼痛、積聚、癰疽;絡(luò)脈絀急致使氣血運(yùn)行不暢而卒然而痛;絡(luò)脈損傷形成出血證。上述癥狀均與現(xiàn)代腫瘤病癥相似。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》對于絡(luò)脈的生理和病理狀態(tài)描述散見于各章，體現(xiàn)了上古時(shí)期醫(yī)家對絡(luò)脈和絡(luò)脈疾病的樸素認(rèn)識，卻未形成系統(tǒng)的學(xué)說，但是其為絡(luò)病學(xué)說的發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。

1.1.2 絡(luò)病學(xué)說的發(fā)展階段

醫(yī)圣張仲景在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展了絡(luò)病學(xué)說，提出六淫邪氣、脈絡(luò)空虛、瘀血內(nèi)停、痰飲留滯阻于絡(luò)脈的病機(jī)，并總結(jié)出疼痛、麻木、癥瘕包塊等絡(luò)病表現(xiàn)[10]。針對婦人癥瘕、瘧母、肝著、虛勞、胸痹等絡(luò)脈病證，在辨證論治的基礎(chǔ)上，運(yùn)用行氣化瘀通絡(luò)法、化痰逐瘀通絡(luò)法、蟲蟻搜剔通絡(luò)法[11]，創(chuàng)制不少通絡(luò)名方，如：鱉甲煎丸、桂枝茯苓丸、大黃蟄蟲丸等。其中蟲蟻搜剔通絡(luò)為張仲景首創(chuàng)，運(yùn)用水蛭、虻蟲、蜣螂、鼠婦、蠐螬、蜂房、白魚、蜘蛛，取蟲類藥活血破血通絡(luò)，善行絡(luò)脈，無所不達(dá)。

張仲景基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》對于絡(luò)病的基礎(chǔ)理論，在《金匱要略》中對絡(luò)病的病因、病機(jī)、癥狀、治療均有了較為完善的論述，但尚未形成體系。其首次提出的蟲蟻搜剔通絡(luò)法對后世絡(luò)病治療有著極大的啟示作用。

1.1.3 絡(luò)病學(xué)說的成熟階段

清代溫病大家葉天士在《黃帝內(nèi)經(jīng)》和仲景學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)展了絡(luò)病理論。葉氏首次提出了“絡(luò)病”這一病名，將絡(luò)脈分為經(jīng)絡(luò)之絡(luò)、血絡(luò)之絡(luò)和臟腑之絡(luò)三類[12]，針對絡(luò)病的臨證核心思想為“初病氣結(jié)在經(jīng)，久病血傷入絡(luò)”及“久痛在絡(luò)，營中之氣，結(jié)聚成瘕”，臨床運(yùn)用辛味通絡(luò)、蟲蟻通絡(luò)、扶正通絡(luò)等法治療絡(luò)脈瘀滯，使絡(luò)病理論真正成為系統(tǒng)、完整的絡(luò)病學(xué)說[13]。葉氏繼承了張仲景蟲蟻搜剔治法的思想，《臨證指南醫(yī)案·積聚》中“取蟲蟻迅速飛走諸靈，走者降血無凝著，氣可宣通，與攻擊除堅(jiān)，徒入臟腑者有間”。醫(yī)案中多用“蠕動(dòng)之物，松透病根”，針對絡(luò)脈瘀滯的病證，巧用蟲藥通絡(luò)，臨證多有奇效。

先秦時(shí)代《黃帝內(nèi)經(jīng)》奠定了絡(luò)脈及絡(luò)病的理論基礎(chǔ);醫(yī)圣張仲景創(chuàng)建六經(jīng)辨證，運(yùn)用通絡(luò)法治療絡(luò)病，其臨證思路為后世所推崇;清代葉天士提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的病機(jī)理論，標(biāo)志著絡(luò)病學(xué)說正式成為中醫(yī)病機(jī)學(xué)說之一[14]。

1.1.4 絡(luò)病學(xué)說的現(xiàn)代發(fā)展

近代吳以嶺院士總結(jié)歷代絡(luò)病理論，提出絡(luò)病理論框架——“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”[15]，研究了絡(luò)病發(fā)病、病機(jī)、辨證、治療，為絡(luò)病學(xué)學(xué)科建立奠定理論基礎(chǔ)。

絡(luò)脈是從經(jīng)脈橫出分支、逐層細(xì)分、遍布全身、縱橫交錯(cuò)，廣泛分布于臟腑組織間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。絡(luò)脈是全身氣血輸布的通道，其特點(diǎn)是氣血緩流、面性彌散、末端連接、津血互換、雙向流動(dòng)。由于絡(luò)脈細(xì)窄，當(dāng)致病因素?fù)p傷絡(luò)脈時(shí)，其病機(jī)特點(diǎn)是易滯易瘀、易入難出、易積成形[15]。

近代對于絡(luò)病學(xué)說的發(fā)展是將其理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于腫瘤血管病變的認(rèn)識相結(jié)合，認(rèn)為中醫(yī)所謂的絡(luò)病類似于西醫(yī)的腫瘤微循環(huán)血管[16]。腫瘤會(huì)導(dǎo)致血管生長因子的調(diào)控機(jī)制失常，腫瘤血管的生成過程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌減少，血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)因子含量失衡，表現(xiàn)為絡(luò)體迂曲、擴(kuò)張，這與腫瘤患者病灶局部病態(tài)微循環(huán)的建立極為相似。

絡(luò)病理論在現(xiàn)代臨床中仍舊受到廣泛應(yīng)用，如非酒精性脂肪肝[17]、特發(fā)性肺纖維化[18]、原發(fā)性骨質(zhì)疏松[19]等慢性疾病。近年來，隨著腫瘤發(fā)病率及病死率的逐年升高，絡(luò)病理論也被應(yīng)用于腫瘤疾病的中醫(yī)藥防治中。

1.2 基于“絡(luò)病學(xué)說”的腫瘤發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)對腫瘤的治療歷史悠久，早在殷墟甲骨文上就有了“瘤”的記載。中醫(yī)學(xué)首次對于“癌”的定義出現(xiàn)在宋代楊士瀛的《仁齋直指附遺方》“癌者，上高下深，巖石之狀，毒根深藏”。中醫(yī)以辨證論治為核心，故多以癥狀命名疾病，雖然古籍中從未出現(xiàn)“腫瘤”二字，但其屬于中醫(yī)“積聚”“癥積”“癌瘤”等病癥的范疇。

中醫(yī)學(xué)中對于絡(luò)病理論與腫瘤發(fā)病最早的論述見于《素問·繆刺論篇第六十三》，其中明確提出“令邪客于皮毛，入舍于孫絡(luò)，留而不去，閉塞不通，不得入于經(jīng)，流溢于大絡(luò)，而生奇病也”，“奇病”即異于尋常的病，腫瘤類病癥屬于其中，往往是由于邪入侵絡(luò)脈，致其受損，日久而成積聚癥瘕[20]。

現(xiàn)代絡(luò)病理論應(yīng)用于腫瘤的研究最早是從2005年開始，賀用和[22]提出腫瘤發(fā)病之根本是臟腑氣血陰陽失調(diào)，絡(luò)阻為標(biāo);惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是以經(jīng)絡(luò)為傳變通道，以痰瘀毒聚為轉(zhuǎn)移形成的病理因素。翁超明等[23]指出絡(luò)病理論在腫瘤防治中的應(yīng)用價(jià)值體現(xiàn)在養(yǎng)絡(luò)榮絡(luò)對免疫功能的調(diào)節(jié)作用;抑制腫瘤血管生成治療腫瘤;運(yùn)用絡(luò)脈理論的活血化瘀法糾正腫瘤患者血液高凝狀態(tài)。陳惠等[24]運(yùn)用中醫(yī)絡(luò)病病機(jī)理論將惡性腫瘤的形成及轉(zhuǎn)移理解為氣絡(luò)、血絡(luò)、痰瘀、癌毒、腫瘤、伏毒、轉(zhuǎn)移瘤的依次傳變。此外，運(yùn)用絡(luò)病理論指導(dǎo)，將各種通絡(luò)藥物有機(jī)組方，可推動(dòng)腫瘤血管靶向藥物的研發(fā)[25]。

腫瘤之發(fā)病多是由于先天及后天致病因素導(dǎo)致脾腎兩虧、絡(luò)脈虛滯，局部氣血運(yùn)行不暢，水飲停聚，進(jìn)而絡(luò)脈血運(yùn)遲緩，病久則氣滯血停，痰濕凝聚，絡(luò)脈受阻，精微不布，臟腑各失其職，病理產(chǎn)物堆積成癌毒，隨著絡(luò)脈循行，遍及全身，終致不治?！鹅`樞·百病始生》記載：“虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡(luò)脈”。痰瘀之毒蘊(yùn)積絡(luò)脈，影響其發(fā)揮輸布?xì)庋⒌恼９δ?，絡(luò)脈直接受損則絡(luò)中之血滲出，留而為瘀;津不得入絡(luò)化血，阻于絡(luò)外，久而凝聚成痰，痰瘀交阻，局部阻塞日漸加重，腫塊漸大，進(jìn)而影響臟腑功能的正常發(fā)揮。此外，絡(luò)病理論還可用于解釋癌痛的發(fā)生，癌腫阻滯或損傷絡(luò)脈，日久正氣虛耗，絡(luò)脈病久不通則痛，不榮則通，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈而持久的癌性疼痛[26]。

1.3 “絡(luò)病學(xué)說”運(yùn)用于腫瘤的現(xiàn)代研究

絡(luò)病理論在現(xiàn)代腫瘤疾病的治療中受到了廣泛應(yīng)用。秦竹等[27]基于絡(luò)病理論提出用理沖生髓飲（含水蛭）治療卵巢癌，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究也表明理沖生髓散可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，減慢血管生成速度，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[28]。吳炳辰[29]認(rèn)為脾虛絡(luò)阻，陽氣不達(dá)為胃癌的基本病機(jī)，以健脾通絡(luò)為大法，運(yùn)用辛香通絡(luò)、祛瘀通絡(luò)、祛痰通絡(luò)法治療胃癌。侯珊珊[30]運(yùn)用絡(luò)脈理論對胰腺癌的中醫(yī)藥治療進(jìn)行了剖析，認(rèn)為胰腺癌的病機(jī)是各種因素導(dǎo)致胰臟絡(luò)脈空虛，濕熱痰瘀等病理產(chǎn)物積聚，邪滯成毒，阻塞絡(luò)脈而成。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血液高凝狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。早在1865年，法國醫(yī)學(xué)家Armand Trousseau首次報(bào)道血栓栓塞事件與癌癥患者之間的關(guān)系，此后醫(yī)學(xué)家們將腫瘤患者并發(fā)各種血栓栓塞的病癥稱為“特魯索綜合征”（Trousseau Syndrome）?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究揭示了其分子機(jī)制是腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)MET癌基因而激活凝血系統(tǒng)，該基因編碼肝細(xì)胞生長因子/散射因子（HGF/SF）的酪氨酸激酶受體，將激活的MET癌基因靶向作用于小鼠肝臟，不僅可引起腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖，而且形成了血液高凝狀態(tài)[31]。有證據(jù)表明，癌癥本身與高凝狀態(tài)有關(guān)，部分原因是由于惡性腫瘤組織中促凝血因子（如組織因子）的釋放以及內(nèi)皮細(xì)胞，血小板和白細(xì)胞的炎性反應(yīng)驅(qū)動(dòng)激活[32]。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在指南中明確指出靜脈血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）在癌癥患者中極為常見，增加了發(fā)病率和死亡率[33]。劉永惠等[34]發(fā)現(xiàn)肺癌患者血液多為高凝狀態(tài)，微觀血瘀證普遍存在于肺癌患者，尤其是發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者血瘀證更甚，這一發(fā)現(xiàn)為活血化瘀法治療腫瘤及其轉(zhuǎn)移提供了依據(jù)。

經(jīng)典中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究均證實(shí)了“瘀”與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，兩者互為因果，氣行則血行，氣滯則血瘀水停，氣血痰濕瘀滯日久，釀而成毒，阻滯于經(jīng)絡(luò)之間，阻礙氣血津液的正常輸布，首先在局部形成病灶，病久不去則影響全身陰陽之升降出入，癌毒沿著經(jīng)絡(luò)走竄，侵及他臟，最終導(dǎo)致全身整體的惡變。

吳以嶺教授提出絡(luò)病與血瘀證的區(qū)別[35]，血瘀證重點(diǎn)是反映血液瘀滯、運(yùn)行不暢的狀態(tài)，但并未能反映脈絡(luò)自身的病變。絡(luò)虛不榮是絡(luò)脈失養(yǎng)問題，不單純是絡(luò)中血液瘀滯造成的，是全身氣血虧虛而導(dǎo)致的絡(luò)脈失養(yǎng)。絡(luò)脈損傷會(huì)導(dǎo)致出血，離經(jīng)之血亦屬于瘀血，血瘀也可導(dǎo)致血不循經(jīng)而出血，此屬血瘀和絡(luò)脈損傷的相關(guān)性，不能簡單地將絡(luò)病與血瘀證完全等同，血瘀證只是絡(luò)病的一小部分。因此，基于“絡(luò)病理論”治療腫瘤不僅僅在于活血化瘀通絡(luò)，還需要輔以其他通絡(luò)治法，如辛味通絡(luò)、蟲類通絡(luò)、藤類通絡(luò)以及絡(luò)虛通補(bǔ)等法。

2 蟲類藥在腫瘤患者治療中的應(yīng)用

蟲類藥的運(yùn)用在中醫(yī)學(xué)中有著悠久的歷史，因獨(dú)特的臨床療效被廣泛運(yùn)用于各類病證中，尤其是疑難雜癥的診療中。近年來，隨著腫瘤的發(fā)病率逐年升高，蟲類藥在腫瘤類疾病的診療中也常常應(yīng)用。

早在秦漢以前的《大戴禮記》中提到“禽為羽蟲，獸為毛蟲，龜為甲蟲，魚為鱗蟲，人為倮蟲”[36]。古代將“蟲”字作為動(dòng)物的總稱，所以蟲類藥代表了所有的動(dòng)物藥。中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載有四烏賊骨一蘆茹丸僅有4味藥，蟲類藥占3味。我國現(xiàn)存最早的藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了67種動(dòng)物藥，其中全蝎、水蛭、僵蠶、螻蛄、蚯蚓、蜜蜂、斑蝥、龜甲、鱉甲、牡蠣等迄今在臨床上仍然被廣泛應(yīng)用。醫(yī)圣張仲景開辨證論治之先河，提出蟲蟻通絡(luò)法，創(chuàng)立了多張以蟲類藥為主的名方，如抵當(dāng)湯（丸）、大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸、下瘀血湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、黃連阿膠湯、炙甘草湯，其組方嚴(yán)謹(jǐn)，藥簡效宏。清代溫病大家葉天士在前人基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善了絡(luò)病的理論，提出辛味通絡(luò)諸法，認(rèn)為蟲類藥“飛者升，走者降，有血者入血，無血者行氣，靈動(dòng)迅速，以搜剔絡(luò)中混處之邪”。王清任提出“久病入絡(luò)為瘀”，在《醫(yī)林改錯(cuò)》中運(yùn)用地龍、五靈脂、蟲、麝香、穿山甲等活血化瘀蟲類藥配伍的逐瘀血方劑9首。近代醫(yī)家張錫純、章次公、朱良春等均喜用蟲藥，在臨床腫瘤疾病的治療中應(yīng)用頗多。

2.1 蟲類藥通絡(luò)的中醫(yī)藥理

蟲類藥均為血肉有情之品，具有藥性峻猛、性善走竄，其鉆剔搜刮之性，無草木、礦石可比[36]。蟲類藥以其擁有攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛、活血化瘀、補(bǔ)益培本、搜風(fēng)解毒等功效運(yùn)用于惡性腫瘤的治療中屢獲奇效。

清代葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)”“病久痛久則入血絡(luò)”[37]。葉案中總結(jié)的各種久病的癥狀與現(xiàn)代的惡性腫瘤晚期病癥相似，治之之法，當(dāng)從治絡(luò)入手，“邪留經(jīng)絡(luò)，須以搜剔動(dòng)藥”“若非迅疾飛走不能效”，用藥多以全蝎、地龍、穿山甲、蜣螂、蜂房、蠶砂、桃仁、紅花等，為后世治療惡性腫瘤的久病頑疾蟲藥的運(yùn)用提供了理論和臨床基礎(chǔ)[38]?！鹅`樞·百病始生》中寫道：“虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡(luò)脈”。邪氣久居孫脈或絡(luò)脈，稽留不去，久而成積致病。由于機(jī)體正氣不足，邪氣旺盛，痰濁瘀血變生為毒，臟腑功能紊亂，氣血運(yùn)行失常，各種生理和病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，郁積于體內(nèi)，以致邪氣亢盛，敗壞形體而轉(zhuǎn)化為毒[39]。

2.2 蟲類藥通絡(luò)在腫瘤治療中的應(yīng)用

腫瘤均屬于慢性消耗性疾病，病久由氣及血，由血入絡(luò)，癌毒郁積于絡(luò)脈，造成絡(luò)脈瘀滯、絡(luò)脈損傷，臟腑有失濡養(yǎng)。運(yùn)用蟲類藥通絡(luò)，不限于活血化瘀通絡(luò)。癌毒蘊(yùn)結(jié)日久，形成癌腫阻滯于局部，適當(dāng)運(yùn)用攻毒散結(jié)類蟲藥能夠緩消癥塊，以恢復(fù)絡(luò)脈的生理功能。癌毒可通過絡(luò)脈周流全身，故運(yùn)用搜風(fēng)解毒類蟲藥能夠針對善行而數(shù)變且隨絡(luò)脈遍及全身的癌毒，并且發(fā)揮蟲類藥特有的止痛功效。此外，癌腫的形成多是由于機(jī)體正氣虧虛，肝腎不足，氣血生化乏源，使得絡(luò)脈不能發(fā)揮正常的濡養(yǎng)臟腑的功能，在扶正健脾補(bǔ)腎中藥復(fù)方的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)益培本類蟲藥，能夠補(bǔ)足氣血，提升機(jī)體抗病能力。以下將從蟲類藥活血化瘀通絡(luò)、攻毒散結(jié)通絡(luò)、搜風(fēng)解毒通絡(luò)以及補(bǔ)益培本通絡(luò)四方面進(jìn)行論述，并且略舉幾味典型蟲藥。

2.2.1 蟲類藥活血化瘀通絡(luò)

根據(jù)“絡(luò)病理論”，血瘀是中醫(yī)腫瘤的主要病機(jī)之一，因而活血化瘀類藥物的應(yīng)用是中醫(yī)治療腫瘤的大法之一，而蟲類藥以其蠕動(dòng)之性，具有搜剔絡(luò)中瘀血，推陳致新之功?；钛鲱惖南x藥有水蛭、土鱉蟲、虻蟲、蠐螬、五靈x脂等。

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)液氮快速凍融法水蛭提取物（HE）可體外誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞凋亡，并提高Hep G2細(xì)胞對化療藥物氟尿嘧啶的敏感性[40]。諸佳瑜[41]通過體內(nèi)外聯(lián)合實(shí)驗(yàn)提示水蛭含藥血漿、血清可能通過下調(diào)VEGF的表達(dá)，對人胰腺癌PANC-1細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移產(chǎn)生抑制作用。土鱉蟲水提物對H22腫瘤具有抑制作用，對化療藥物環(huán)磷酰胺（CTX）具有增效減毒作用[42]。謝斌等[43]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明破血逐瘀中藥虻蟲能顯著抑制荷H22小鼠肝癌細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與其促進(jìn)肝癌細(xì)胞壞死，降低瘤指數(shù)，升高脾指數(shù)及血清IL-2水平，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。郝曉偉等[44]采用堿水提取，反復(fù)凍融除蛋白等方法制取蠐螬總多糖，通過體內(nèi)外多種實(shí)驗(yàn)證實(shí)蠐螬總多糖具有抑制肝癌細(xì)胞體外遷移、小鼠移植瘤的生長和免疫調(diào)節(jié)作用。

另有大量臨床蟲類藥復(fù)方的臨床研究表明，蟲類藥配合益氣、祛痰、養(yǎng)陰、扶正、健脾類中藥，能夠達(dá)到很好的臨床療效。楊丁友和劉獻(xiàn)琳[45]運(yùn)用澤蘭虻蟲湯（澤蘭、生薏苡仁各30 g、虻蟲3 g、川貝母、郁金、苦杏仁、黃芩各12 g，瓜蔞皮、合歡皮、百部各15 g）聯(lián)合化療治療肺癌合并胸腔積液56例，總有效率達(dá)到80.3%。武志等[46]用自擬益氣消瘀湯（含土鱉蟲10 g、守宮粉6 g、水蛭10 g）治療食管癌80例，總有效率92.50%。

2.2.2 蟲類藥攻毒散結(jié)通絡(luò)

蟲類藥多具有咸寒之性，具有攻堅(jiān)破積、軟堅(jiān)散結(jié)、以毒攻毒的藥性特點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生多因正氣虧虛，有形實(shí)邪停聚于絡(luò)脈，導(dǎo)致氣滯痰凝、痰氣交阻、氣血瘀滯、邪毒內(nèi)結(jié)，病久堅(jiān)硬如石。根據(jù)“堅(jiān)者削之”“結(jié)者散之”“客者除之”的治療原則，在扶正祛邪的基礎(chǔ)組方中加用蟲藥，往往能直達(dá)病所，緩解病情。常用的散結(jié)攻堅(jiān)的蟲類藥有守宮、蜣螂、斑蝥、蟾蜍、穿山甲、全蝎等。

以蟲藥壁虎為例，其性寒味咸，功用祛風(fēng)定驚、解毒散結(jié)、通絡(luò)起廢，主治瘰疬結(jié)核、歷節(jié)風(fēng)痛、中風(fēng)癱瘓、風(fēng)痰驚癇等諸多疾病[36]。在現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究中，呂行直等[47]通過cck8、流式細(xì)胞檢測技術(shù)、蛋白免疫印跡法證實(shí)壁虎活性多肽（GAP）可以顯著抑制食管癌Ec9706細(xì)胞增殖，并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與其調(diào)控線粒體凋亡通路相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。Kim等[48]探索了壁虎蛋白（GP）的抗腫瘤作用，通過MTT法、免疫熒光染色、蛋白免疫印跡等一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證了壁虎蛋白能夠抑制Akt通路并且激活Caspase通路，從而導(dǎo)致膀胱癌細(xì)胞的凋亡。此外，其團(tuán)隊(duì)還將提取的壁虎蛋白（GP）作用于宮頸癌細(xì)胞（Hela細(xì)胞）[49]，通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染、免疫蛋白印跡實(shí)驗(yàn)、質(zhì)譜分析鑒定蛋白等實(shí)驗(yàn)揭示了GP通過抑制PI3-激酶/Akt途徑發(fā)揮抗Hela細(xì)胞）的作用。

臨床研究中，以中藥鮮壁虎作為主要藥的金龍膠囊的臨床研究頗多。國醫(yī)大師朱良春教授善用蟲類藥治療各種類型的惡性腫瘤，曾自創(chuàng)扶正消癥方[50]，由壁虎、僵蠶、龍葵、白花蛇舌草、黃芪、莪術(shù)、白毛藤、半枝蓮、甘草組成，方中以壁虎為君藥，取其解毒散結(jié)之功，屢獲殊效。董亞楠等[51]收錄中晚期宮頸癌患者56例作為研究對象，隨機(jī)分為DP方案（順鉑+多西他賽）對照組和金龍膠囊聯(lián)合DP方案的實(shí)驗(yàn)組，通過對2組患者各項(xiàng)臨床療效指標(biāo)的觀察，結(jié)果表明：相較于對照組，觀察組的客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組;觀察組的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組患者;治療后觀察組患者KPS評分和腫瘤直徑也明顯優(yōu)于對照，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此項(xiàng)研究說明金龍膠囊聯(lián)合DP方案治療中晚期宮頸癌療效顯著且不良反應(yīng)少，具有臨床推廣價(jià)值。此外，金龍膠囊聯(lián)合化療在臨床上還被廣泛應(yīng)用于乳腺癌[52]、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移[53]、肺癌[54]、胰腺癌[55]、胃癌[56]等多種癌癥，均有增效減毒的良好臨床療效。

2.2.3 蟲類藥搜風(fēng)解毒通絡(luò)

風(fēng)者，善行而數(shù)變。惡性腫瘤的患者多出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，并且會(huì)伴有全身各處的癌痛，此癥狀與風(fēng)邪特性相似。蟲類性善走竄，長于治風(fēng)，有搜風(fēng)通絡(luò)、解毒止痛之功效，故結(jié)合“絡(luò)病理論”，運(yùn)用搜風(fēng)解毒通絡(luò)的蟲類藥，如地龍、蜂房、蜈蚣等，針對善行而數(shù)變且隨絡(luò)脈遍及全身的癌毒，可獲良效。

地龍，味咸，性寒，具有清熱息風(fēng)，通絡(luò)，平喘，利尿之效。在食管癌、肝癌、鼻咽癌和胃癌的治療中，運(yùn)用地龍均可達(dá)到抗腫瘤的作用。地龍抗腫瘤的機(jī)制主要體現(xiàn)在增強(qiáng)機(jī)體免疫;地龍活性成分能夠有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡;中藥地龍具有纖溶酶，能夠改善腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，降低腫瘤轉(zhuǎn)移所帶來的危害[57]。劉松江等[58]通過皮下注射人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞建立裸鼠移植瘤模型，用地龍?zhí)崛∫哼M(jìn)行灌胃，通過實(shí)時(shí)定量PCR、蛋白免疫印跡等檢測技術(shù)測定，結(jié)果表明地龍?zhí)崛∫簩π∈蠼Y(jié)腸癌移植瘤的生長及血管新生有顯著的抑制作用，該作用可能通過抑制JAK-STAT3通路有關(guān)。李金榮[59]采用隨機(jī)對照方法，收錄60例卵巢癌術(shù)后輔助化療的患者，觀察桂枝茯苓膠囊加地龍對其血清CA125水平及生命質(zhì)量改善情況，結(jié)果表明桂枝茯苓膠囊加地龍聯(lián)合化療能夠降低血清CA125水平，提高生命質(zhì)量，且對白細(xì)胞及肝腎功能無不良影響。

《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》描述蜈蚣“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處，皆能開之”。蜈蚣提取物在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中也證明其有抗腫瘤作用[60-61]。蜈蚣因其止痛、消癥、增強(qiáng)免疫力，在腫瘤類疾病中廣泛應(yīng)用。

2.2.4 蟲類藥補(bǔ)益培本通絡(luò)

《素問·刺法論》云“正氣存內(nèi)，邪不可干”，腫瘤患者絡(luò)脈受阻，一則是氣血痰毒凝聚，形成局部實(shí)邪;二則是因?yàn)樗伢w正氣虧虛，氣為血之帥，氣血推動(dòng)乏源，則導(dǎo)致血行不暢而瘀滯絡(luò)脈，造成本虛表實(shí)的病理狀態(tài)，因此在腫瘤的治療中，祛邪是關(guān)鍵，扶正是根本。常用的補(bǔ)益培本的蟲類藥有養(yǎng)血補(bǔ)血之阿膠、補(bǔ)益肺腎之冬蟲夏草、補(bǔ)腎納氣之蛤蚧、紫河車，滋補(bǔ)腎陰之龜甲等。

復(fù)方阿膠漿是由阿膠、人參、黨參、熟地黃等藥物組成，近年來廣泛應(yīng)用于癌癥患者的治療中，其能夠有效改善癌因性疲勞（Cancer-Related Fatigue，CRF）[62]，提高晚期癌癥患者的生命質(zhì)量，改善惡病質(zhì)癥狀[63]和腫瘤相關(guān)性貧血[64]。許海玉等[65]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究復(fù)方阿膠漿輔助治療腫瘤的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其能夠直接調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞分化、生長、增殖和凋亡，具有直接的抗腫瘤作用，同時(shí)通過補(bǔ)血、提高免疫力，對腫瘤有輔助治療作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了復(fù)方阿膠漿能夠?qū)?-氟尿嘧啶（5-FU）抗小鼠H22肝癌具有明顯的化療增效減毒作用[66];并且可拮抗環(huán)磷酰胺化療引起的外周血象下降現(xiàn)象[67]。

3 小結(jié)

絡(luò)脈作為經(jīng)絡(luò)的分支，散布于全身，給各臟腑組織提供精微物質(zhì)，是氣血運(yùn)行的主要通道，也是病邪播散的路徑。由于先天或后天失養(yǎng)導(dǎo)致機(jī)體正氣不足，衛(wèi)外御邪的能力下降，臟腑功能失調(diào)，絡(luò)脈之中的氣血運(yùn)行不暢，局部氣滯血瘀，痰凝毒聚，郁結(jié)日久而成積塊，阻滯于局部絡(luò)脈，使得絡(luò)脈不能發(fā)揮正常的通行氣血、濡養(yǎng)臟腑的功能，毒邪蘊(yùn)積與體內(nèi)，日久形成癌毒，病灶中的腫瘤細(xì)胞經(jīng)過無限增殖后隨著絡(luò)脈血運(yùn)轉(zhuǎn)移至他臟，終致不治。回顧絡(luò)病學(xué)說的歷代沿革可以讓我們更好地理解絡(luò)病學(xué)說在癥、因、機(jī)、治等方面與腫瘤疾病的相似之處，為臨床中醫(yī)藥治療腫瘤提供借鑒之處。

4 討論

蟲類藥為血肉有情之品，可補(bǔ)益氣血，其以咸味、辛味居多，辛味能散、能行，可入氣分;咸味軟堅(jiān)散結(jié)，可入血分。根據(jù)“久病入絡(luò)”的絡(luò)病理論，腫瘤之為病，癌毒深藏于絡(luò)脈之中，晚期隨絡(luò)脈周流全身，蟲藥性善走竄，搜刮剔絡(luò)，攻堅(jiān)破積，邪實(shí)可攻;正虛之時(shí)又可用補(bǔ)益正氣類蟲藥補(bǔ)足正氣，扶正抗邪，正氣得充?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)蟲類藥可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抗新生血管生成、提高機(jī)體免疫力等作用[68]。

在腫瘤臨床診療中運(yùn)用蟲類藥，首先要整體辨證，明確本虛與標(biāo)實(shí)孰輕孰重，根據(jù)不同癥狀和體質(zhì)，合理運(yùn)用活血化瘀、理氣開郁、清熱解毒、化痰除濕、扶正祛邪、以毒攻毒之法，不可用峻猛之蟲藥一味攻伐，徒傷正氣。其次，由于蟲類藥物大多有毒性，在用藥期間需注意避免藥物毒性事件的發(fā)生，靈活處理好局部與整體的關(guān)系，不可因小失大，忽略了患者對峻猛之藥的耐受性。

現(xiàn)代許多體內(nèi)外研究已驗(yàn)證蟲類藥在治療腫瘤方面效果顯著，與放療化療聯(lián)合應(yīng)用可以起到減毒增效的作用，并且可在一定程度上減少腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善晚期腫瘤患者的生命質(zhì)量，延長生存期。在未來，針對蟲類藥的單體成分的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究還有很大的探索空間，系統(tǒng)深入地探索蟲類藥的療效及機(jī)制研究能夠?yàn)閺V大腫瘤患者帶來福音。

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（2019-06-15收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81873279，81473628）;上海市科委醫(yī)院引導(dǎo)項(xiàng)目（19401935200）;上海市衛(wèi)計(jì)委臨床專項(xiàng)（201840325）;上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項(xiàng)目（18LK057）作者簡介：陸鑫熠（1995.10—），女，碩士研究生在讀，醫(yī)士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤，E-mail：luxinyi629@126.com通信作者：任建琳（1968.01—），女，碩士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail：renjianlin666@126.com