劉 陽(yáng) 劉藝萍 林鳳云 邱妍川 馬 瀲 江尚飛 張?zhí)熘?/p>

（重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 重慶 401331）

固體藥品通過(guò)包衣達(dá)到改善外觀，防潮、遮光、隔絕空氣，掩蓋藥物不良味道和氣味，控制藥物定時(shí)定位釋放等目的。包衣膜的性質(zhì)是決定包衣制劑成敗的關(guān)鍵。包衣膜的耐磨性、柔韌性、彈性、透濕性等應(yīng)滿足該制劑的需要。Eudragit?RL30D和Eudragit?L30D-55均為進(jìn)口丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料[1]，在制劑包衣中應(yīng)用廣泛。Eudragit?RL30D是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.2）共聚物的水分散體，在水中不溶解，只溶脹，為pH非依賴性。Eudragit?L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）共聚物的水分散體，30D表示含有30%的乳膠粒固體，55表示溶解于pH5.5以上的介質(zhì)中，具有pH依賴性。丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料Eudragit?水分散體具有成膜致密，不使用有機(jī)溶劑、環(huán)保安全，不被人體吸收，無(wú)毒無(wú)刺激性等優(yōu)點(diǎn)。但是，目前鮮少對(duì)其膜性能的定量研究。本文通過(guò)測(cè)定Eudragit?RL30D和Eudragit?L30D-55制備的丙烯酸樹(shù)脂膜的拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率、楊氏彈性模量、透濕系數(shù)來(lái)表征膜的力學(xué)性能和透濕性能，為制劑包衣材料的篩選提高參考依據(jù)。

一、儀器與材料

（一）儀器與設(shè)備

微機(jī)控電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)CMT6103(深圳市蘭博三思材料檢測(cè)有限公司)；千分手式薄膜測(cè)厚儀(上海六菱儀器廠)；SF2000電子數(shù)顯卡尺(廣陸數(shù)字測(cè)控股份有限公司)；勻質(zhì)乳化機(jī)FA25(弗魯克公司)；磁力攪拌器(lKA公司)；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 DHG-9240A(上海齊欣科學(xué)儀器有限公司)；濕度儀(明高五金制品有限公司)。

（二）藥品與試劑

Eudragit?RL30D，Eudragit?L30D-55（Evonik R?hm公司，德國(guó)）；檸檬酸三乙酯（北京精求化工有限責(zé)任公司，食品級(jí)）；其他試劑為分析純。

二、試驗(yàn)方法

（一）游離膜的制備

采用平面鑄膜法[2]制備游離膜。平面鑄膜法最為常用和便于操作。其原理為將攪拌均勻的包衣液傾注于成膜板上，以一定的方法控制溶劑蒸發(fā)速度，待溶劑完全揮干后，將膜剝離。

稱取一定量的Eudragit?RL30D（以下簡(jiǎn)稱RL）和Eudragit?L30D-55（以下簡(jiǎn)稱L），加入一定量的檸檬酸三乙酯（以下簡(jiǎn)稱TEC）[3]，攪拌均勻后增塑1h，緩慢傾倒于表面為不粘材料Teflon的長(zhǎng)方形模具中，于40℃烘箱中水平放置，使聚合物成完全干燥致密膜，取出放入92.5%RH的干燥器中，使其吸濕軟化，便于脫膜，小心撕下游離膜，剪裁得到需要的形狀，然后重新放入65℃烘箱中烘干水分，最后取出放入干燥器保存?zhèn)溆?。每塊膜干燥、吸濕、再干燥的時(shí)間均相同。

（二）游離膜機(jī)械性能的測(cè)定

1.原理

包衣材料的成膜機(jī)械性能直接影響固體制劑包衣過(guò)程、制劑分裝、儲(chǔ)存和釋放穩(wěn)定性，是包衣膜的一項(xiàng)重要性質(zhì)。常用拉伸強(qiáng)度(T)、斷裂伸長(zhǎng)率和楊氏彈性模量(E)來(lái)評(píng)估高分子材料的韌性、強(qiáng)度和抵抗破壞的能力，包衣材料丙烯酸樹(shù)脂正是高分子材料，可使用以上參數(shù)進(jìn)行機(jī)械性能的評(píng)估[3]。較高的抗張強(qiáng)度表明較好的耐磨性能；斷裂伸長(zhǎng)率越大膜柔韌性越好；彈性模量越小則膜彈性越大。單獨(dú)使用某一參數(shù)并不能完全反映包衣膜全部性能，遂采用各個(gè)參數(shù)多方面對(duì)膜進(jìn)行評(píng)價(jià)。還可以采用T/E值評(píng)價(jià)膜的強(qiáng)度和韌性的平衡性能，T/E值越高，膜越強(qiáng)韌越好[4]。

(1) 拉伸強(qiáng)度（tensile strength）

單位截面薄膜在拉伸斷裂時(shí)的拉力，表示物質(zhì)抵抗拉伸的能力。該值反應(yīng)物質(zhì)的基本性質(zhì)，所以它不隨物質(zhì)的厚度而改變。

其中： p：斷裂負(fù)荷，單位N；b：試樣寬度，單位mm；d：試樣厚度，單位mm。

(2) 斷裂伸長(zhǎng)率（Elongation）

當(dāng)進(jìn)行斷裂拉伸試驗(yàn)時(shí)，薄膜樣品斷裂時(shí)薄膜長(zhǎng)度增加的百分率。該值用來(lái)衡量薄膜在未斷裂時(shí)的延伸能力。

其中： L0：試樣原始標(biāo)線距離，單位mm；L：試樣斷裂時(shí)標(biāo)線間距離，單位mm。

(3) 楊氏彈性模量（Young’s modulus)

在線性形變范圍內(nèi)大多數(shù)材料服從虎克定律，即應(yīng)變與應(yīng)力成正比。縱向應(yīng)力與縱向應(yīng)變的比例常數(shù)就是材料的彈性模量E，也叫楊氏模量。

其中：σ：應(yīng)力，單位MPa；ε：應(yīng)變。

2.試樣的制備和測(cè)定方法

選取沒(méi)有裂紋和氣泡、厚度均勻的游離膜(大約在0.4mm，用測(cè)厚儀測(cè)定不同部位厚度，結(jié)果取均值，n=5，RSD＜15%)，按GB13022-1991標(biāo)準(zhǔn)裁成如圖1的啞鈴形膜材，保證邊緣光滑。因?yàn)槿绻谶吘壭纬射忼X，會(huì)引起應(yīng)力集中導(dǎo)致在該點(diǎn)撕裂，從而導(dǎo)致結(jié)果失真。用游標(biāo)卡尺測(cè)定標(biāo)線內(nèi)五處的膜的寬度(準(zhǔn)確至0.1mm以上)，以測(cè)厚儀測(cè)定標(biāo)線內(nèi)五點(diǎn)的膜厚度(準(zhǔn)確至0.001mm)，取算術(shù)平均值并計(jì)算橫截面積。

圖1 試樣形狀

將試樣置于微機(jī)控電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)的兩夾具中，使試樣縱軸與上、下夾具中心連線相重合，并且要松緊適宜，以防止試樣滑脫和斷裂在夾具內(nèi)。以5mm·min-1的拉伸速度勻速拉伸直至膜斷裂，讀取所需負(fù)荷及相應(yīng)的標(biāo)線間伸長(zhǎng)值。由所得到的膜拉伸的力-位移曲線圖，按照公式1、2、3計(jì)算拉伸強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率以及楊氏彈性模量。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要保證膜條不滑動(dòng)，若試樣斷裂在標(biāo)線外的部位時(shí)，該試樣結(jié)果應(yīng)棄而不用，每份樣品做6次，結(jié)果取均值(溫度25℃，濕度45%RH)。

（三）游離膜透濕性能的測(cè)定

1.原理

Fick’s定律是測(cè)定薄膜透濕性的研究基礎(chǔ)。根據(jù)Fick’s定律，透過(guò)膜的水蒸氣量符合下列關(guān)系式：

其中： Q：透濕量，g；ΔP：膜兩側(cè)水蒸氣分壓差，kPa；A：透濕面積，m2； L：膜的厚度，mm；T：透濕時(shí)間，h；K：膜的透濕系數(shù)，g·mm·kPa-1·m-2·h-1。

薄膜的透濕性用K值表示。K值的物理意義是膜厚度為1mm，面積為1m，在膜兩側(cè)水蒸汽分壓差為1.333 kPa時(shí)，1h通過(guò)薄膜的水蒸汽的重量(g)。

因?yàn)橛坞x膜的一側(cè)放置吸濕劑（硅膠），其水分分壓較小，可近似為零，ΔP就是另一側(cè)濕空氣中的水蒸氣的分壓P。一定溫度下，空氣中的相對(duì)濕度()等于空氣中蒸汽分壓P與同溫度下水的飽和蒸汽壓P°之比：

P°可查，即ΔP可知(本實(shí)驗(yàn)中，22℃時(shí)水的飽和蒸汽壓P°＝2.452kPa；當(dāng)瓶外相對(duì)濕度＝82%時(shí)，ΔP＝2.01064kPa)。密閉容器中L、Q、A、T可通過(guò)實(shí)驗(yàn)直接測(cè)定，以Q對(duì)T作線性回歸可得一直線方程，由斜率即可求出透濕系數(shù)K，K越大表明膜的透濕性越好[4]。

2.方法

取統(tǒng)一規(guī)格的稱量瓶，瓶?jī)?nèi)放入足量的變色硅膠作吸濕劑。取厚度約0.30mm的游離膜(測(cè)定5處不同部位厚度，取平均值，n=5，RSD＜15%)，用萬(wàn)能膠密封于瓶口，保證密封完全，將稱量瓶放入22℃，82%RH的密閉干燥器中，每隔12h取出稱重一次，連續(xù)6次，求得透濕量Q，以Q對(duì)T作線性回歸得到透濕系數(shù)K，每個(gè)處方的游離膜各做6份，結(jié)果取平均值[5]。

三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

（一）RL和L游離膜機(jī)械性能結(jié)果

按上文試樣制備和測(cè)定方法，考察RL和L游離膜機(jī)械性能，結(jié)果見(jiàn)圖2至圖5。

圖2 RL和L游離膜的拉伸強(qiáng)度

圖3 RL和L游離膜斷裂伸長(zhǎng)率

圖4 RL和L游離膜楊氏彈性模量

圖5 RL和L游離膜T/E值

圖2到5結(jié)果表明，L游離膜比RL游離膜拉伸強(qiáng)度更大，而斷裂伸長(zhǎng)率減少，楊氏彈性模量增加，T/E值降低。即L游離膜有更好的耐磨性能，但使膜的柔韌性和彈性變差。總體而言，L游離機(jī)械性能略差于RL游離膜。

（二）RL和L游離膜透濕性能結(jié)果

圖6 RL和L游離膜透濕性能

圖6的結(jié)果表明，L游離膜透濕系數(shù)比RL的透濕系數(shù)小，證明L游離膜的透濕性小。

四、結(jié)論

固體制劑衣膜機(jī)械性能和透濕性能決定包衣膜的釋放和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。機(jī)械性能好的衣膜可以保護(hù)制劑，提高儲(chǔ)存穩(wěn)定性。透濕性高的衣膜使制劑釋藥快，透濕性小的衣膜使制劑穩(wěn)定性高。研究者通過(guò)游離膜性質(zhì)考察，利于選擇具有合適的透濕性和機(jī)械性的衣膜處方[6]。包衣膜中添加劑的加入常常會(huì)引起游離膜的機(jī)械性能或透濕性能的改變[7]。本研究中添加同樣的TEC除去增塑劑作為影響因素。

研究發(fā)現(xiàn)，RL的機(jī)械性能更好，而L的透濕性更小，它們各有所長(zhǎng)。因此，我們是否可以將RL和L混合后使用，就兼具更好的機(jī)械性能和透濕性能，也有機(jī)會(huì)拓展兩種包衣材料的應(yīng)用。