胡歆雅，梁玉清，曾亞莉，王 剛,梁 毅*

(1 中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210000;2 科睿唯安，倫敦 SE18EZ)

藥物警戒(pharmacovigilance，PV)一詞的詞根來源于希臘語(yǔ)Pharmakon(“藥用物質(zhì)”的意思)和拉丁語(yǔ)Vigilia(“保持警惕”的意思)。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其定義為“與發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能的藥物問題有關(guān)的科學(xué)研究和活動(dòng)[1]”。1961年，“沙利度胺海豹胎兒事件”的發(fā)生，反映出藥品安全性監(jiān)管方面的諸多問題，引起世界各國(guó)對(duì)動(dòng)實(shí)驗(yàn)的可靠性以及藥品上市后監(jiān)測(cè)的重要性的關(guān)注與思考。1970年，WHO成立了藥物監(jiān)測(cè)中心(WHO Drug Monitoring Centre)，1978年遷移至烏普薩拉，并更名為世界衛(wèi)生組織國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心，簡(jiǎn)稱烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(Uppsala Monitoring Centre，UMC)。自此，國(guó)際藥品監(jiān)管制度發(fā)生了巨大變化，藥品安全性監(jiān)測(cè)活動(dòng)變得系統(tǒng)化、組織化和規(guī)范化。歐盟自2012年7月執(zhí)行新版藥物警戒法規(guī)，至今已形成了相當(dāng)完備的藥物警戒制度。而我國(guó)于2019年8月頒布新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》(簡(jiǎn)稱“新《藥品管理法》”，下同)，將藥物警戒制度寫入法律。目前來講，我國(guó)藥物警戒制度建設(shè)仍在探索階段，需要借鑒先進(jìn)的藥物警戒理念與方法。因此，本文將中歐藥物警戒制度進(jìn)行比較，通過法律框架、監(jiān)管范圍、機(jī)構(gòu)設(shè)置和數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)方面的比較分析，剖析我國(guó)藥物警戒制度現(xiàn)狀，為其進(jìn)一步發(fā)展提出建議。

1 法律框架

1998年，中國(guó)開始建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度，鼓勵(lì)企業(yè)自主上報(bào)藥品不良反應(yīng)。2004年3月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部共同頒布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(局令第7號(hào))。2011年，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(簡(jiǎn)稱“81號(hào)令”，下同)發(fā)布，正式規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)報(bào)告藥品不良反應(yīng)以及藥品監(jiān)管部門在藥品不良反應(yīng)監(jiān)管中所承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)，詳細(xì)說明了藥品不良反應(yīng)報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告(PSUR)和重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的要求[2]。2017年，中國(guó)正式加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)，開始逐步適用ICH指導(dǎo)原則，藥物不良反應(yīng)的報(bào)告和電子傳輸開始與國(guó)際接軌。2018年，《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》(簡(jiǎn)稱“66號(hào)公告”，下同)正式發(fā)布，明確藥品上市許可持有人(簡(jiǎn)稱“持有人”，下同)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系、及時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)、加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析評(píng)價(jià)及采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的主體責(zé)任，進(jìn)一步完善了我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度。2019年，新《藥品管理法》正式將藥物警戒制度立法，規(guī)定“國(guó)家建立藥物警戒制度，對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制”，我國(guó)對(duì)藥物警戒工作的重視程度進(jìn)一步提升，藥物警戒制度的建設(shè)與發(fā)展開始進(jìn)入新篇章。中國(guó)藥物警戒制度相關(guān)的主要文件見表1。

表1 中國(guó)藥物警戒制度相關(guān)的主要文件

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)

1965年1月，歐盟理事會(huì)頒布第65/65號(hào)(EEC)指令，標(biāo)志歐盟藥事立法的開始。2001年，歐盟頒布第2001/83號(hào)(EC)指令，統(tǒng)一了人用藥品相關(guān)的規(guī)定，專門設(shè)置第9章規(guī)定藥物警戒的總體要求。2010年通過的第2010/84號(hào)(EU)指令和第1235/2010號(hào)(EU)法規(guī)，于2012年7月正式生效，修訂后的藥物警戒法規(guī)對(duì)歐盟藥物警戒制度進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的更新，完善了關(guān)于藥品上市后監(jiān)測(cè)的法律體系，明確了藥品主管機(jī)構(gòu)和持有人的分工和責(zé)任[3]。2012年，歐盟頒布了第2012/26號(hào)(EU)指令和第1027/2012號(hào)(EU)法規(guī)，提高了藥物警戒制度的執(zhí)行要求，特別是對(duì)藥品安全性問題的及時(shí)通知和評(píng)估。同年，為支持新法的實(shí)施，歐盟制定了《藥物警戒實(shí)踐指南》(Good Pharmacovigilance Practices，GVP)，為藥物警戒工作的開展提供了一整套的指南。歐盟藥物警戒制度立法的主要文件見表2。GVP共包括16個(gè)模塊(見表3)，涵蓋藥物警戒的主要方面，目前已制定完成，其中模塊編號(hào)Ⅺ、Ⅻ、和因有其他指導(dǎo)文件替代而保持無效狀態(tài)[4]。

表2 歐盟藥物警戒制度立法的主要文件

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)

表3 歐盟GVP模塊介紹

資料來源：科睿唯安Cortellis RI全球藥政法規(guī)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)

2 監(jiān)管范圍

第81號(hào)令規(guī)定了我國(guó)藥品不良反應(yīng)的報(bào)告范圍，即合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。2018年，66號(hào)公告的發(fā)布擴(kuò)大了報(bào)告范圍，規(guī)定按照可疑即報(bào)的原則，上報(bào)患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)且無法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)。因此，我國(guó)藥物警戒的監(jiān)管范圍也隨之?dāng)U大，包括藥品上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、藥品不良反應(yīng)信息收集和反饋、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)定期分析評(píng)價(jià)等方面[5]。我國(guó)無菌藥品警戒監(jiān)測(cè)范圍的擴(kuò)大，一方面了擴(kuò)大藥品不良反應(yīng)的收集規(guī)模，提升了藥品安全性方面的監(jiān)管質(zhì)量；另一方面也讓持有人從被動(dòng)方轉(zhuǎn)為主動(dòng)方，通過建立自身的藥物警戒體系，自發(fā)向藥監(jiān)部門報(bào)告，提高了藥監(jiān)部門處理藥品風(fēng)險(xiǎn)的效率。

歐盟在2010年發(fā)布了第2010/84號(hào)(EU)指令，將藥品不良反應(yīng)的定義擴(kuò)大為用藥后出現(xiàn)的有害和非預(yù)期反應(yīng)。這一舉措不僅擴(kuò)大了藥品不良反應(yīng)的上報(bào)范圍，增加了藥品不良反應(yīng)的報(bào)告數(shù)量，也提高了藥物警戒數(shù)據(jù)分析結(jié)果的質(zhì)量。目前，歐盟藥物警戒的監(jiān)管范圍涉及藥品關(guān)鍵信息的收集、數(shù)據(jù)和信息的分析理解、維護(hù)公眾健康的監(jiān)管活動(dòng)以及與利益相關(guān)方的溝通4個(gè)領(lǐng)域，包括風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、PSUR、患者和醫(yī)護(hù)人員的不良反應(yīng)報(bào)告、藥物警戒系統(tǒng)主文件(PSMF)、藥品信號(hào)檢測(cè)等一系列行為[6]。這種嚴(yán)密的藥品監(jiān)測(cè)，能夠讓主管部門及時(shí)干預(yù)并盡可能減少與使用藥物相關(guān)的不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

3 機(jī)構(gòu)設(shè)置

我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)是國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(NCADRM)，該機(jī)構(gòu)承擔(dān)了國(guó)家藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料的收集、評(píng)價(jià)、反饋和上報(bào)，以及全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)和維護(hù)等職責(zé)。截至2011年末，我國(guó)已經(jīng)建立34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心和333個(gè)地市級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，形成了從國(guó)家到縣級(jí)的四級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。由于我國(guó)國(guó)土遼闊，人口眾多，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)遍布各地，因此這種層級(jí)分明，層層上傳信息的機(jī)構(gòu)設(shè)置能夠適應(yīng)我國(guó)的基本國(guó)情[7]。

歐盟的藥物警戒工作機(jī)構(gòu)是藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)。2010年，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)為加強(qiáng)歐洲藥品的安全性監(jiān)測(cè)，根據(jù)藥物警戒立法正式成立了PRAC。PRAC是EMA負(fù)責(zé)評(píng)估及監(jiān)測(cè)人用藥物安全事務(wù)的科學(xué)委員會(huì)。它由成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥物安全專家、歐洲委員會(huì)提名的科學(xué)專家以及患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員的代表組成[8]，主要負(fù)責(zé)與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的檢測(cè)、評(píng)估、建議和溝通，在藥品安全性評(píng)價(jià)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。PRAC的獨(dú)立設(shè)置既使自身成為藥品監(jiān)管系統(tǒng)中最先進(jìn)的部分，也保證了歐洲藥品的安全性和有效性。

4 數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，作為我國(guó)的藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，目前設(shè)有持有人報(bào)告、醫(yī)療機(jī)構(gòu)/經(jīng)營(yíng)企業(yè)報(bào)告、監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)管理3個(gè)入口。2018年，全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到149.9萬份《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》。1999～2018年累計(jì)收到1368萬份《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》，其中86.8%的報(bào)告來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告僅占5.1%。該系統(tǒng)目前僅持有人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠查詢使用；公眾沒有訪問權(quán)限，因此無法獲取藥品不良反應(yīng)相關(guān)的信息。目前，公眾僅能通過《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》獲知我國(guó)上報(bào)的藥品不良反應(yīng)信息，但該通報(bào)發(fā)布時(shí)間無規(guī)律且自2010年后每年發(fā)布的期數(shù)明顯減少[10]。

EudraVigilance，作為歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，是EMA用于監(jiān)測(cè)所有已上市藥品和臨床試驗(yàn)中研究藥品安全性的工具。根據(jù)第726/2004號(hào)(EU)法規(guī)，與EudraVigilance相關(guān)的活動(dòng)主要包括：藥品不良反應(yīng)報(bào)告的收集與處理(包括醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索到的報(bào)告)、歐盟所有批準(zhǔn)藥品信息數(shù)據(jù)庫(kù)的維護(hù)和更新、風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別[11]。2017年11月12日，EMA發(fā)布新的EudraVigilance系統(tǒng)，增強(qiáng)了疑似不良反應(yīng)報(bào)告和分析功能。2018年，EudraVigilance共收集201.6萬份上市后疑似不良反應(yīng)報(bào)告，擁有超過1450萬份個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告(ICSRs)。目前，歐洲地區(qū)公眾可以訪問EudraVigilance數(shù)據(jù)庫(kù)，并查詢和下載病例列表和病例報(bào)告表格。其他利益相關(guān)方，包括上市許可持有人、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等都可以在一定權(quán)限內(nèi)訪問該數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得各自需要的信息。

人工智能，作為近年新興技術(shù)，針對(duì)來自藥物警戒遇到的挑戰(zhàn)，目前已經(jīng)有相關(guān)解決方案。主要挑戰(zhàn)包括：信息及時(shí)跟蹤、管理和監(jiān)控所有利益相關(guān)者、縮短上報(bào)監(jiān)管機(jī)構(gòu)時(shí)間、制定行動(dòng)方案優(yōu)先級(jí)、把控安全趨勢(shì)、全面的審計(jì)準(zhǔn)備工作等。

5 中歐藥物警戒制度的比較

通過比較上述中國(guó)和歐盟的藥物警戒制度現(xiàn)狀，可以發(fā)現(xiàn)：第一，在法律框架方面，中國(guó)藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)正處于快速更新的節(jié)奏中，特別是在66號(hào)公布發(fā)布之后；但相關(guān)法規(guī)過于碎片化，缺乏系統(tǒng)的藥物警戒指導(dǎo)文件。第二，在監(jiān)管范圍方面，中國(guó)從之前的“狹義”藥品不良反應(yīng)擴(kuò)大為使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)且無法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)，依然側(cè)重于上市后監(jiān)測(cè)，與歐盟覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒還存在差距。第三，在機(jī)構(gòu)設(shè)置方面，基于中國(guó)國(guó)情的“地方模式”缺乏地方與地方的信息交流以及中央與地方的聯(lián)系和有效溝通。第四，在數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)方面，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，除了收集不良反應(yīng)報(bào)告的基礎(chǔ)功能，缺乏進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析、預(yù)警功能和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控，同時(shí)沒有足夠公開的訪問權(quán)限設(shè)置。

6 對(duì)我國(guó)藥物警戒制度建設(shè)的建議

6.1 建立系統(tǒng)的藥物警戒制度框架

歐盟GVP為藥物警戒的開展提供了一整套的指南，我國(guó)66號(hào)公告可以看做是建立該指南的探索，要求持有人建立藥物警戒系統(tǒng)，設(shè)立專門的人員負(fù)責(zé)執(zhí)行和管理。在此，建議我國(guó)參照歐盟GVP，結(jié)合現(xiàn)有法律法規(guī)，從藥物警戒體系建設(shè)、藥物警戒人員要求和培訓(xùn)、藥物警戒文件管理、藥物警戒審核等方面，制定一部既與國(guó)際接軌又符合中國(guó)實(shí)際的藥物警戒實(shí)踐指南。除了指導(dǎo)上市許可持有人之外，該指南還應(yīng)明確藥監(jiān)部門及其下屬部門的職責(zé)，明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和個(gè)人在藥物警戒活動(dòng)中的輔助作用。

6.2 形成覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒制度

藥物警戒貫穿藥品發(fā)展的始終，涵蓋從藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)、直至最后的撤市或淘汰的整個(gè)藥品生命周期。目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)負(fù)責(zé)藥品上市前研究，包括藥品注冊(cè)、臨床試驗(yàn)登記等；國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)的收集和報(bào)告、上市后藥品安全性監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)。也就是說，我國(guó)臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)存在斷層現(xiàn)象。一方面，建議我國(guó)制定關(guān)于藥品上市前安全性研究的指南，開通藥品風(fēng)險(xiǎn)的上報(bào)渠道，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品的潛在風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，建議我國(guó)加強(qiáng)藥品上市前研究和上市后監(jiān)測(cè)的安全性方面的數(shù)據(jù)交流，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互通；同時(shí)，適當(dāng)調(diào)整機(jī)構(gòu)職能，實(shí)現(xiàn)覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒制度。

6.3 完善我國(guó)藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)

建議我國(guó)借鑒歐盟EudraVigilance數(shù)據(jù)庫(kù)的先進(jìn)功能，以及應(yīng)用人工智能等先進(jìn)技術(shù)，通過收集藥品全生命周期的安全性信息，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)藥品安全問題的能力，提高數(shù)據(jù)分析效率，優(yōu)化不良反應(yīng)報(bào)告程序。該數(shù)據(jù)庫(kù)為藥監(jiān)部門、企業(yè)及其他利益相關(guān)者提供更有效的系統(tǒng)的同時(shí)，也要求解決藥監(jiān)部門地方與地方的信息交流以及中央與地方的聯(lián)系和有效溝通問題。藥品收集數(shù)據(jù)的全面性和完整性有助于藥監(jiān)部門早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)評(píng)估新的藥物不良反應(yīng)或已知藥物不良反應(yīng)的新變化(如頻率或嚴(yán)重程度的改變)，及時(shí)通知相關(guān)利益者，將藥品安全性的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。在權(quán)限訪問方面，建議我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)適當(dāng)開放數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限，供公眾查詢信息，而不是讓藥品安全數(shù)據(jù)和信息僅僅面向醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)和監(jiān)管部門。