蔣丹，徐紅兵

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，重慶）

1 GDM 發(fā)病高危因素

妊娠期糖尿病的發(fā)病機制尚不明確。目前普遍認為在妊娠期間（主要是孕中、晚期），孕婦與胎盤因素引起胰島素抵抗致機體對胰島素靈敏度降低使孕婦血糖升高，胰腺細胞通過增加其胰島素分泌以補償孕期胰島素抵抗降低血糖，當前者占優(yōu)勢時，即可發(fā)生GDM[4]。GDM高危因素主要包括：母親高齡、既往妊娠期糖尿病史、糖尿病家族史、種族、巨大兒生產(chǎn)史、不良孕產(chǎn)史、多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）、體重指數(shù)（Body mass index，BMI）≥ 25kg/m2等[5-8]。

2 妊娠期糖尿病的篩查與診斷標準

2.1 兩步法

孕24周之前，空腹口服50g葡萄糖溶液，1小時后進行靜脈血糖測定，即50-g 1h OGTT試驗。血糖水平低于140mg/dL（7.8 mmoL/L）的孕婦在妊娠24-28周進行75g-OGTT試驗，即：空腹口服75g葡萄糖溶液，1小時、2小時后進行靜脈血糖測定。血糖水平達到或超過該值的孕婦，應(yīng)進行100-g 3h OGTT試驗，即空腹口服100g葡萄糖溶液，1小時、2小時及3小時后進行靜脈血糖測定。標準包括Carpenter和Coustan標準以及國際糖尿病數(shù)據(jù)組標準，當有兩個及以上達到閾值時，即診斷GDM[9]。閾值見表1。

表1 Carpenter 和Coustan 標準以及國際糖尿病數(shù)據(jù)組診斷GDM 標準

2.2 一步法

建議所有孕婦在孕24-28周均進行75-g OGTT試驗。美國糖尿病協(xié)會（ADA）建議采用國際糖尿病與妊娠協(xié)會研究組（IADPSG）標準，其空腹、1小時及2小時血糖值分別為5.1mmoL/L、10.0mmoL/L及8.5mmoL/L，任意一值達到或超過上述值則診斷為GDM[9]。我國常采用一步篩查法。

3 GDM 的預(yù)防

由于GDM發(fā)病機制尚不明確，GDM的預(yù)防措施及效果仍處于探索階段?？刂骑嬍?體育鍛煉，既是預(yù)防措施，亦是治療方法，兩者推薦方案一致。近年來，越來越多的研究表明，微生物可能通過加工人體酶無法消化的膳食多糖、增加胃腸道可吸收的葡萄糖而影響葡萄糖的代謝。腸道菌群還可以通過抑制空腹誘導(dǎo)的脂肪細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄并增強脂蛋白脂酶的活性來增加脂肪組織中的葡萄糖存儲量，益生菌能降低胰島素抵抗從而降低GDM發(fā)生率，因此在孕期通過補充益生菌，特別是與飲食干預(yù)計劃相結(jié)合可能會降低孕婦發(fā)展GDM風險[10-12]。基于此類證據(jù)，益生菌或許可為安全控制孕期血糖、預(yù)防GDM做出貢獻，但服用劑量及劑型目前國際尚無統(tǒng)一標準。

4 GDM 的治療

4.1 控制飲食+體育鍛煉

控制飲食的目的主要包括：通過選擇適當?shù)氖澄飳崿F(xiàn)正常的血糖，并提供足夠的能量和營養(yǎng)來滿足妊娠需要[13]。ADA建議咨詢營養(yǎng)師，根據(jù)孕婦的BMI制定個性化的營養(yǎng)方案，或臨床醫(yī)生基于三大主要營養(yǎng)成分為其提供以下建議：熱量分配、碳水化合物攝入和熱量分布。由于50-60%的碳水化合物組成的飲食通常會導(dǎo)致體重增加過多和餐后高血糖癥，因此，建議將碳水化合物攝入限制為總能量的33-40%，剩余能量分為20%的蛋白質(zhì)和40%的脂肪[14,15]。值得注意的是，每天碳水化合物的攝入量應(yīng)≥175g，避免引起營養(yǎng)不良及酮癥[16]。此外，推薦食用低血糖指數(shù)（<55）食物，因其能更好控制血糖。體育鍛煉可提高組織對胰島素的敏感性[17]，從而改善GDM患者血糖控制，因此，應(yīng)將中等強度運動計劃納入預(yù)防GDM的措施之中。對于沒有醫(yī)療及產(chǎn)科禁忌的GDM患者，可進行中等強度有氧運動：30分鐘/次，每周至少5天或至少150分鐘[9]。

4.2 藥物治療

4.2.1 ADA 建議飲食控制的血糖目標為

空腹血糖5.8mmoL/L、餐后1小時血糖8.6mmoL/L、餐后兩小時血糖7.2mmoL/L[8]。在飲食控制+體育鍛煉1-2周后血糖仍超過上述閾值者，應(yīng)使用藥物治療。胰島素不能通過胎盤，對胎兒安全性高[16]，因此，它是飲食控制、體育鍛煉等非藥物治療控制血糖無效時的一線藥物治療，也是治療GDM的金標準[14]。劑型主要包括：速效胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素及長效胰島素。速效胰島素類似物15分鐘內(nèi)開始起作用，31-70分鐘達到峰值，作用2-4小時，目前主要包括：門冬胰島素和賴脯胰島素，美國食品藥品管理局（FDA）已批準在懷孕期間使用[18,19]。短效胰島素（主要為常規(guī)人類胰島素（RHI）），在注射后30min至1 h起效，2-4 h達到峰值。有時，餐前服用RHI無法控制餐后血糖，且其延遲高峰作用和較長的持續(xù)作用時間可能導(dǎo)致下次餐前低血糖。因此，現(xiàn)較多使用速效胰島素控制餐后血糖。中效胰島素用于在空腹狀態(tài)下產(chǎn)生肝糖原，主要為中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH），在1-2小時起作用，峰值作用在4-8小時，有效長達12-18小時。但NPH的夜間劑量在清晨達到高峰，產(chǎn)生清晨低血糖[20]。相比，長效胰島素類似物在1-2小時的作用，并且在24小時內(nèi)具有更均勻的代謝效應(yīng)分布。孕期可使用的主要有地特胰島素，其清晨低血糖發(fā)生率較低，F(xiàn)DA已經(jīng)將其作為B類藥物[19,21]。此外胰島素泵有非常接近胰腺β 細胞生理胰島素分布的特征，模擬胰島素的基礎(chǔ)分泌及進餐時的脈沖式分泌，使空腹血糖、基礎(chǔ)血糖水平達到良好控制。在廣泛應(yīng)用前還需進行大規(guī)模臨床試驗[22]。如果大多數(shù)餐后及空腹血糖升高的婦女需全天使用胰島素者，則典型的起始總劑量為每天0.7-1.0單位/千克，以短效胰島素結(jié)合中效或長效胰島素多次注射。但是，如果血糖只在一天中的特定時間升高，如空腹值升高的女性，夜間使用中效胰島素即可。同樣，僅在早餐后血糖升高的女性，早餐前的短效胰島素即可。不論起始劑量如何，都應(yīng)根據(jù)患者一天中特定時間監(jiān)測的血糖水平來個性化調(diào)整后續(xù)劑量，以便更好地控制血糖，減少低血糖發(fā)生率[9]。但是，以上注射用胰島素存儲條件苛刻、價格昂貴且易造成母親低血糖等問題，嚴重影響孕婦妊娠期的心態(tài)和生活質(zhì)量。基于以上原因，國際將研究目光投向更多口服降血糖藥物。

4.2.2 口服降血糖藥物

主要包括二甲雙胍與格列本脲。二甲雙胍是一種雙胍類藥物，可減少肝臟中的糖異生，并刺激周圍組織吸收葡萄糖，進而降低血糖水平[1]。有Meta分析結(jié)果顯示二甲雙胍組較胰島素組早產(chǎn)發(fā)生率增加[23,24]。但也有大型隨機對照試驗的結(jié)果顯示，與胰島素相比，二甲雙胍組的GDM婦女產(chǎn)后并發(fā)癥沒有顯著增加[25,26]。因其胃腸道反應(yīng)可引起腹瀉，推薦與食物同時服用可降低此類副反應(yīng)的發(fā)生，對于拒絕使用胰島素的GDM患者，推薦初始劑量為500 mg/次每天，如果可以耐受，則每天最大劑量可達2500mg（分次服用）[9]。但是二甲雙胍可通過胎盤，且缺乏對母親和后代長期隨訪數(shù)據(jù)，因此需謹慎使用。此外，二甲雙胍尚未被批準用于所有國家的GDM治療，只有部分國家和地區(qū)推薦使用，治療劑量需根據(jù)各地區(qū)推薦用藥方案及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗。格列本脲是一種磺酰脲類藥物，可與胰島β 細胞三磷酸腺苷鉀通道受體結(jié)合，從而增加胰島素分泌和周圍組織對胰島素的敏感性，禁用于對磺胺類藥物過敏患者[9]。有研究顯示，格列本脲對控制血糖同樣有效，但會增加新生兒低血糖及巨大兒發(fā)生率[25,27]，因此如果胰島素或二甲雙胍可用，則不應(yīng)考慮使用格列本脲。

4.3 其他方法

有研究表明維生素D可以通過作用于胰腺β 細胞并降低胰島素抵抗相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)來改善胰島素抵抗和葡萄糖耐量以達到血糖平衡，但仍需要大量隨機研究來進一步明確維生素D補充劑是否能有效地改善GDM婦女的血糖控制[28]，因此，若孕婦無維生素D服用禁忌，或許可以通過補充適當劑量維生素D來鞏固治療。此外，有研究顯示GDM患者孕期補充益生菌可降低胰島素抵抗、控制空腹血糖，當與維生素D聯(lián)合使用時還可降低新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率[12,29]。因此，在無禁忌癥的情況下，益生菌亦可用于GDM治療，輕度患者可在控制飲食、鍛煉的基礎(chǔ)上加以益生菌以期達到更好的效果，但治療劑量目前暫未達成共識。

5 GDM 患者終止妊娠時機及分娩方式選擇

GDM并非剖宮產(chǎn)絕對指針，若孕期血糖控制良好且無并發(fā)癥者，可期待自然分娩。經(jīng)藥物控制良好者，可選擇39-40周終止妊娠。但對于GDM患者，其巨大兒、妊娠期高血壓病等發(fā)生率增加，當患者出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥或經(jīng)產(chǎn)科醫(yī)生評估經(jīng)陰道分娩困難者，可適當放寬剖宮產(chǎn)指針。若患者一般情況可，不推薦38周之前終止妊娠，因其增加新生兒發(fā)病率[9,30]。當然，終止妊娠時機及分娩方式應(yīng)當根據(jù)患者病情、胎兒情況、產(chǎn)科醫(yī)生評估制定個性化方案。

6 GDM 產(chǎn)后管理

大部分GDM患者產(chǎn)后其血糖可自然降至正常水平，對于孕期需藥物控制血糖的患者，建議產(chǎn)后密切隨訪，必要時聯(lián)合內(nèi)分泌科醫(yī)生共同管理血糖水平?？捎诋a(chǎn)后6-12周復(fù)查75g-OGTT，參考值同非妊娠婦女，即：此外，妊娠期糖尿病患者產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)可改善母親血糖穩(wěn)定、提高胰島素敏感性及降低后代肥胖發(fā)生率，因此，建議GDM患者產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)，純母乳喂養(yǎng)建議應(yīng)持續(xù)4-6個月[30]。

7 小結(jié)

由于GDM發(fā)病機制尚不明確，故目前對GDM管理以控制母親血糖水平及糖尿病癥狀為主。顯然，所有疾病預(yù)防均優(yōu)于治療，故需進一步研究GDM發(fā)病機制，明確機理，指導(dǎo)預(yù)防，優(yōu)化治療，屆時GDM的管理將發(fā)生質(zhì)的飛躍。