河南省人民醫(yī)院放射科(河南 鄭州 450003)

文澤軍 朱紹成

肝細(xì)胞肝癌(HCC，Hepatocellular carcinoma)是肝臟最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占85%[1]。其生存率約占3%-5%，死亡率僅次于肺癌、胃癌居第三位[2-3]。研究證明，肝細(xì)胞肝癌的分化程度與病人預(yù)后密切相關(guān)，影響著患者腫瘤根治性切除術(shù)后的長期生存率[4]。然而，常規(guī)影像學(xué)檢查方法不能獲得反映腫瘤分化程度的相關(guān)信息。擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI，Diffusion Weighted Imaging)能夠反映組織內(nèi)水分子運(yùn)動，在腫瘤病變的良惡性判斷、鑒別診斷、分化程度等中發(fā)揮著重要作用[5]，但是常規(guī)DWI定量參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)包括微循環(huán)灌注的信息[6]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動DWI(IVIM-DWI，Intravoxel Incoherent Motion DWI)可以獲取反映組織擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的量化指標(biāo)[7-8]。IVIM-DWI在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，有國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)在肝細(xì)胞肝癌、膠質(zhì)瘤、食管癌等腫瘤分化程度方面進(jìn)行了相關(guān)研究[9-11]。IVIM-DWI在肝細(xì)胞肝癌分化程度方面進(jìn)行了初步研究，但是未進(jìn)行常規(guī)DWI與IVIM-DWI進(jìn)行相關(guān)比較的研究，本文旨在進(jìn)行DWI單指數(shù)模型與體素內(nèi)不相干運(yùn)動雙指數(shù)模型參數(shù)在肝細(xì)胞肝癌分化程度中的應(yīng)用研究。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集自2017.03到2018.06河南省人民醫(yī)院肝臟占位患者168例。受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床懷疑肝占位；(2)MRI檢查前無射頻消融及放、化療病史等；(3)被檢查患者體內(nèi)無金屬植入物、心臟起搏器、幽閉恐懼癥等3.0T磁共振檢查相關(guān)禁忌癥；(4)最終病理結(jié)果證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌；(5)磁共振檢查圖像質(zhì)量滿意符合診斷要求。本研究最終納入患者102例，男78例，女24例，年齡46～75歲；其中高分化40例，中分化32例，低分化30例。

本研究為前瞻性研究，經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者檢查前均進(jìn)行3.0T磁共振檢查相關(guān)禁忌癥的詢問并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 檢查方法 采用美國 GE Healthcare Discovery 750 3.0T MR掃描儀以及8通道體部相控陣線圈，采用呼吸門控。常規(guī)MRI平掃序列及參數(shù)：(1)軸位快速自旋回波(FSE)序列：T1WI：TR/TE：18/2.1ms；矩陣：320×192；FOV：38 ×34.2 cm2；NEX：1.0；(2)軸位快速自旋回波(FSE)序列：脂肪抑制T2WI：TR/TE：18/2.1ms：4000/75.8ms；矩陣：320×320；FOV：38 ×38 cm2；NEX：2.0；(3)冠狀位快速自旋回波(FSE)序列：T2WI：TR/TE： 2625/78.4ms；矩陣：352×288；FOV：42 ×37.8 cm2；NEX：0.55；常規(guī)序列總掃描時間大約8分鐘。IVIM-DWI序列及參數(shù)：利用呼吸觸發(fā)技術(shù)自由呼吸，采用軸位單次激發(fā)自旋平面回波成像(EPI)序列：TR/TE：4286/61.2ms；矩陣：128×128；FOV：38 ×28.5 cm2。共有12個b值，分別為10，20，40，80，100，150，200，400，600，800，1000，1200 sec/ mm2，每個b值對應(yīng)的NEX分別為6，4，2，2，2，1，1，2，4，6，6，8。IVIM-DWI序列掃描時間約10分鐘，整個檢查所用時間約25分鐘。

1.3 圖像分析 將檢查圖像數(shù)據(jù)傳至美國GE AW4.6(Advantage Workstation4.6，GE Medical Systems)工作站進(jìn)行處理。IVIM-DWI序列在AW4.6工作站內(nèi)Functool MADC后處理軟件，可以得到參數(shù)偽彩圖像。在DWI原始圖像上選取病灶最大層面且在相鄰3個層面手動勾畫ROI，選取腫瘤的實(shí)性部分，避開腫瘤的壞死，囊變區(qū)域。測量的最終結(jié)果取3個層面所得結(jié)果的平均值作為最終結(jié)果。測量的數(shù)據(jù)包括：(1)常規(guī)DWI參數(shù)：表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC；(2)IVIM成像參數(shù)：慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)D、快速表觀擴(kuò)散系數(shù)D*、快速擴(kuò)散所占總體擴(kuò)散的百分比f。體素內(nèi)不相干運(yùn)動雙指數(shù)模型認(rèn)為活體組織的ADC包含有組織擴(kuò)散和組織微循環(huán)血流灌注兩種信息，由于人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散速率不同，水分子的擴(kuò)散分為兩部分：擴(kuò)散相對較慢的部分(水分子真實(shí)擴(kuò)散)和擴(kuò)散相對較快的部分(毛細(xì)血管網(wǎng)微循環(huán)灌注)[12]。因此，基于體素內(nèi)不相干運(yùn)動雙指數(shù)模型的信號衰減，通過b值的選擇可以把組織中擴(kuò)散速率不同的擴(kuò)散和灌注信息進(jìn)行區(qū)分開。

1.4 病理結(jié)果 由1名經(jīng)驗豐富的病理科消化道腫瘤診斷醫(yī)師參照WHO世界衛(wèi)生組織腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)系列四型分級方法[13]將肝細(xì)胞肝癌分為高分化、中分化、低分化及未分化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對數(shù)據(jù)進(jìn)行()檢驗，參數(shù)滿足正態(tài)、方差齊的采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，方差不齊采用Games-Howell檢驗。采用ROC曲線對比評價DWI單指數(shù)模型參數(shù)ADC與IVIM-DWI雙指數(shù)模型參數(shù)(D、D*、f)鑒別低分化肝細(xì)胞肝癌的診斷效能，可以獲得參數(shù)的ROC曲線下面積(AUC，Area Under ROC Curves)，并采用Z檢驗比較各參數(shù)診斷低分化肝細(xì)胞肝癌的AUC的差異；以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 不同分化程度HCC--IVIM與常規(guī)DWI參數(shù)值差異的比較

表2 ADC、D、D*、f各參數(shù)值鑒別低分化HCC的診斷價值

2 結(jié) 果

2.1 不同分化程度HCC的DWI與IVIM雙指數(shù)模型定量參數(shù)值比較 隨著分化程度的減低，病灶的ADC，D值逐漸降低，且不同分化程度之間病灶的ADC，D值的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＜0.01)，病灶的D*，f值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。(見表1)，圖1-15分別為高分化、中分化、低分化病例，圖16-19為不同分化程度之間各參數(shù)的對比。

2.2.各定量參數(shù)鑒別低分化HCC的診斷效能 各定量參數(shù)ADC、D、D*、f值鑒別低分化肝細(xì)胞肝癌的診斷效能，其中參數(shù)D的診斷效能最高，AUC為0.928(0.859,0.970)、閾值為0.982×10-3mm2/sec、敏感度93.3%、特異度87.5%。(見表2，圖20)。參數(shù)ADC (AUC:0.830)與D(AUC:0.928)的ROC曲線下面積明顯高于D*(AUC:0.518)與f(AUC:0.516)的ROC曲線下面積，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)；ADC與D的ROC曲線下面積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.247，P=0.0247)，D*與f的ROC曲線下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.0275，P=0.9781)。

圖1-5 高分化肝細(xì)胞肝癌，分別為DWI(b=600)圖，ADC圖，D圖，D*圖，f圖，病灶ROI下的ADC、D、D*、f值分別為：1.46×10-3 mm2/sec，1.13×10-3 mm2/sec，64.3×10-3 mm2/sec，30.18%。圖6-10 中分化肝細(xì)胞肝癌，分別為DWI(b=600)圖，ADC圖，D圖，D*圖，f圖，病灶ROI下的ADC、D、D*、f值分別為：1.27×10-3 mm2/sec，1.02×10-3 mm2/sec，47.3×10-3 mm2/sec，20.72%。圖11-15 低分化肝細(xì)胞肝癌，分別為DWI(b=600)圖，ADC圖，D圖，D*圖，f圖，病灶ROI下的ADC、D、D*、f值分別為：0.94×10-3 mm2/sec，0.89×10-3 mm2/sec，56.2×10-3 mm2/sec，26.97%。圖16-19 A、B、C、D 分別反映了肝細(xì)胞肝癌不同分化程度ADC、D、D*、f各參數(shù)值的比較。圖20 為ADC、D、D*、f各參數(shù)鑒別低分化肝細(xì)胞肝癌的ROC曲線對比，其中D 的ROC曲線下面積最大(AUC：0.928)，診斷效能最高，閾值為0.982×10-3 mm2/sec，敏感度93.3%，特異度87.5%。

3 討 論

常規(guī)擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI，Diffusion Weighted Imaging)是一種測定組織內(nèi)水分子運(yùn)動的無創(chuàng)性檢查方法，能夠反映組織細(xì)胞內(nèi)外水分子受限的情況，通過單指數(shù)模型得到定量參數(shù)值A(chǔ)DC。 IVIM-DWI成像是基于雙指數(shù)模型的信號衰減，通過b值的選擇把單純水分子的擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的兩部分信息區(qū)分開得到D、D*、f參數(shù)值。這些參數(shù)值反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散與灌注的情況，了解組織內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)的變化，得到反映病變組織本質(zhì)特性的定量信息，對腫瘤疾病的診斷、分化程度的判斷有著重要的臨床價值。目前已經(jīng)在胰腺、乳腺、腎臟、肝臟等部位有所研究[14-17]，本研究進(jìn)一步將常規(guī)DWI與IVIMDWI進(jìn)行對比研究，反映其在肝細(xì)胞肝癌分化程度的臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示，不同分化程度之間ADC、D值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，隨著分化程度的減低，ADC、D值逐漸降低；隨著分化程度的逐漸減低，細(xì)胞密度增大，細(xì)胞間隙變小，核質(zhì)比增加，結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性增加，水分子擴(kuò)散運(yùn)動受到限制，使得反映包含有水分子擴(kuò)散受限信息的參數(shù)值A(chǔ)DC、D隨著分化程度的減低而逐漸減小。有學(xué)者對膠質(zhì)瘤、食管癌分化程度上得到了與該研究一致的結(jié)果[10-11]。本研究結(jié)果同時發(fā)現(xiàn)不同分化程度所測得的D值小于ADC值，主要是因為ADC包含有擴(kuò)散和灌注兩方面的信息，D反映了組織內(nèi)單純的水分子的擴(kuò)散信息，因此，ADC值要大于D值；Sungmin Woo[9]等在研究肝細(xì)胞肝癌時發(fā)現(xiàn)不同分化程度之間ADC、D值差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，與本研究結(jié)果相符。 本研究結(jié)果顯示，不同分化程度之間D*，f值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。有學(xué)者對前列腺不同組織進(jìn)行了相關(guān)研究，得出了一致的結(jié)論[18]。理論上，D*、f值是與灌注相關(guān)的參數(shù)，D*值主要依賴于組織微血管密度，與平均血流速度和平均毛細(xì)血管段的長度有關(guān)，f值反映的是微循環(huán)血流分?jǐn)?shù)[8]。本研究得出的結(jié)果可能與腫瘤的供血血管、微血管數(shù)量、血流速度等有關(guān)，同時，D*、f值對噪聲變化比較敏感且測量的可重復(fù)性差，這也可能是原因之一。但是，有學(xué)者研究各參數(shù)對不同分化程度肝外膽管癌的診斷價值，得出不同分化程度肝外膽管癌的f值差異有統(tǒng)計學(xué)意義[19]。同時相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞肝癌不同分化程度之間f值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究結(jié)果不符[20]。因此灌注參數(shù)(D*、f)對肝細(xì)胞肝癌分化程度的意義仍具有爭議，需要加大樣本量并做進(jìn)一步深入研究。

本研究表明D、ADC鑒別低分化肝細(xì)胞肝癌的診斷效能明顯高于D*、f；ADC與D的曲線下面積明顯高于D*與f的曲線下面積，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；同時D(AUC:0.928)的曲線下面積大于ADC(AUC:0.830)的曲線下面積，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.247，P=0.0247)。此結(jié)果與Zhu S等的研究結(jié)果一致[11]。此研究結(jié)果表明參數(shù)D的診斷價值高于ADC，即IVIM-DWI的參數(shù)較常規(guī)DWI參數(shù)ADC能獲取更多的信息。

本研究尚存不足之處：第一：本研究缺乏未分化癌病例，且不同分化程度的樣本量較少；第二：本研究中ROI選取病變最大層面的實(shí)性部分，并不能真實(shí)反映整個腫瘤組織的特性；第三：本研究圖像質(zhì)量及掃描時間受患者呼吸節(jié)律的影響，對于肝左葉的病灶的圖像質(zhì)量受心臟搏動、胃腸道蠕動等影響較大。

4 結(jié) 論

1.肝細(xì)胞肝癌不同分化程度之間的ADC，D值的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.IVIM雙指數(shù)模型參數(shù)D和DWI單指數(shù)模型參數(shù)ADC鑒別低分化肝細(xì)胞肝癌的診斷效能高于D*、f值，其中IVIM-DWI參數(shù)D值診斷價值最高。