張雨菲 董晨東 王子哲 茅寧瑩

摘 要 目的：為我國實(shí)施非處方藥（OTC）專論提供參考。方法：采用文獻(xiàn)研究法對(duì)美國OTC專論的概念、產(chǎn)生與發(fā)展歷程以及作用等進(jìn)行全面梳理;借鑒美國經(jīng)驗(yàn)，探究專論制度對(duì)于OTC注冊審評(píng)的必要性及在當(dāng)前我國的可實(shí)施性，并提出我國實(shí)施OTC專論的幾點(diǎn)建議。 結(jié)果與結(jié)論：美國OTC專論是指在銷售不包含在新藥申請中的OTC產(chǎn)品時(shí)應(yīng)遵循的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，其源于OTC有效性再評(píng)價(jià)工程，在加速藥品上市、促進(jìn)產(chǎn)品創(chuàng)新方面發(fā)揮了特殊作用;OTC專論制度對(duì)于優(yōu)化OTC注冊審評(píng)具有必要性，但是目前我國尚不具備建立和實(shí)施OTC專論的條件，尚需在優(yōu)化資源配置和基礎(chǔ)設(shè)施、結(jié)合本國OTC管理經(jīng)驗(yàn)和特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，才能充分發(fā)揮OTC專論在OTC注冊審評(píng)中的作用，具體可從開展對(duì)藥品專論深入研究、試點(diǎn)檢驗(yàn)專論成效、完善風(fēng)險(xiǎn)管理體系、優(yōu)化審評(píng)資源配置等方面推進(jìn)。

關(guān)鍵詞 非處方藥;注冊審評(píng);專論制度;美國;啟示

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To put forward some suggestions for the implementation of OTC monograph in China. METHODS： Literature research was used to comprehensively review the concept， emergence and development， function of OTC monograph in USA; referring to experience in USA， the necessity and feasibility of monograph system for OTC registration and evaluation in China were explored， and some suggestions were put forward to the implementation of OTC monograph in China. RESULTS & CONCLUSIONS： OTC monograph in USA refers to the regulatory standards that should be followed when selling OTC products not included in new drug applications. The monograph originates from the re-evaluation project of the effectiveness of OTC drugs， which plays a special role in accelerating the drug marketing and promoting product innovation. The OTC monograph system is necessary to help to optimize the OTC registration and evaluation， but at present， the conditions to establish and implement OTC monograph are not yet ripe in China. Based on the optimization of resource allocation and infrastructure construction， national OTC drug management experience， OTC monograph can play a full part in OTC registration and evaluation， in terms of carrying out in-depth research， taking pilot test， improving risk management system and enhancing drug review resource allocation ability.

KEYWORDS? ?OTC drug; Registration and evaluation; Monograph system; USA; Enlightenment

我國自2000年開始實(shí)施處方藥、非處方藥（OTC）分類管理辦法，主要對(duì)藥品分發(fā)、銷售和使用，即藥品上市后的流通環(huán)節(jié)進(jìn)行集中管理[1]。但對(duì)于上市前的注冊準(zhǔn)入環(huán)節(jié)，并沒有根據(jù)OTC特點(diǎn)設(shè)置單獨(dú)的準(zhǔn)入門檻，而是采用與處方藥相同的審批流程和技術(shù)要求體系。因此，不管是首次上市的新藥，或是改變已有藥品成分、劑型、工藝等的改良型新藥，又或仿制藥品，均需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)/生物等效性試驗(yàn)、復(fù)雜的注冊流程及長時(shí)間的審批程序，花費(fèi)3～5年甚至更長時(shí)間才能上市，上市速度與處方藥品無異，這也使得我國成為世界上OTC注冊最為嚴(yán)格的國家之一[2]。過于嚴(yán)苛的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和過于漫長的審批時(shí)間與OTC已經(jīng)通過廣泛使用得到充分驗(yàn)證的安全性和有效性并不匹配[3]，容易挫傷企業(yè)生產(chǎn)積極性，從長遠(yuǎn)來看不利于我國OTC行業(yè)健康發(fā)展。目前，我國藥品監(jiān)管部門已認(rèn)識(shí)到分類注冊的重要性，并在新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》第十六條中明確規(guī)定了優(yōu)化OTC注冊流程，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心需要根據(jù)OTC的特點(diǎn)，制定OTC上市注冊相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和程序。盡管具體的OTC注冊申請指導(dǎo)方案尚未公布，但對(duì)于如何優(yōu)化管理、提升OTC注冊審評(píng)效率問題也值得思考。

本文采用文獻(xiàn)研究法，通過查閱美國FDA網(wǎng)站上的相關(guān)政策，對(duì)美國OTC專論（OTC monograph）的概念、產(chǎn)生與發(fā)展歷程以及作用進(jìn)行全面梳理。通過分析美國OTC專論的特點(diǎn)，進(jìn)一步探究當(dāng)前我國在OTC注冊中引入OTC專論的必要性和可行性，并最終為我國實(shí)施OTC專論提出幾點(diǎn)建議。

1 美國OTC專論的建立與發(fā)展歷程

1.1 OTC專論的概念

OTC專論是指在銷售不包含在新藥申請中的OTC產(chǎn)品時(shí)應(yīng)遵循的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)[4]。其建立是基于長期以來OTC臨床使用經(jīng)驗(yàn)和使用效果的系統(tǒng)化總結(jié)，當(dāng)一個(gè)產(chǎn)品符合專論的全部要求時(shí)，即可被認(rèn)為是安全有效的。

1.2 美國OTC專論的產(chǎn)生與發(fā)展歷程

美國在1938年頒布的《食品、藥品和化妝品法》中，首次規(guī)定“所有新藥在上市前必須向美國FDA提供安全性證明”，那時(shí)安全性尚作為判斷藥品是否合規(guī)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。1962年，美國通過了《藥品修正法》（Drug Amendment of 1962），該法規(guī)定上市藥品不僅要證明其安全性，還要證明其有效性[5]。自此，安全有效便成為藥品審評(píng)的雙項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。在此背景下，F(xiàn)DA有必要對(duì)1962年以前上市的所有藥品進(jìn)行有效性的再評(píng)價(jià)工作。由于美國在1951年的《Humphrey-Durham修正案》中已正式將處方藥和OTC分開，因此在基本完成處方藥的有效性再評(píng)價(jià)之后，1972年FDA藥品審評(píng)和研究中心（CDER）下的OTC評(píng)價(jià)部（Office of OTC Drug Evaluation）便展開了大規(guī)模、長時(shí)間的OTC審評(píng)工程（OTC drug review）[6]。這次審評(píng)是美國有史以來對(duì)OTC安全性、有效性、標(biāo)識(shí)正確性進(jìn)行的一次最為全面和系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。由于市場上所涉及的OTC多達(dá)35萬種，如果對(duì)每一種產(chǎn)品進(jìn)行審評(píng)，會(huì)歷時(shí)過長且不具備可操作性。因此，F(xiàn)DA的評(píng)價(jià)戰(zhàn)略是對(duì)這些產(chǎn)品中所含有的700多種活性成分進(jìn)行評(píng)價(jià)，制定一個(gè)適合含有該成分的所有產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，即“相對(duì)于活性成分的標(biāo)準(zhǔn)”[7]。本次審評(píng)歷時(shí)十余年，F(xiàn)DA在對(duì)700多種活性成分按26個(gè)大的治療類別進(jìn)行劃分并完成審評(píng)后，制定了針對(duì)特定類別的《OTC藥品最終專論》，這些最終法規(guī)會(huì)以成文的形式收錄于《聯(lián)邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR 331-358）[8]，從而最終完成OTC專論制度（Monograph system）的構(gòu)建。美國分類別OTC專論詳見表1。

1.3 美國OTC專論的作用

1.3.1 簡化審評(píng)程序，加速藥品上市 美國OTC專論的全部內(nèi)容被收錄于聯(lián)邦法規(guī)中（CFR 331-358），因此，就其法律地位而言，專論是具有約束力的實(shí)質(zhì)性條款（Binding substantive rule），可以給任何滿足特定藥物類別下安全、有效、無標(biāo)注錯(cuò)誤的OTC提供合法上市的資格，這也是除新藥申請外，OTC可以采取的另一條上市途徑。在這條路徑下，無論是新上市的OTC或是由處方藥轉(zhuǎn)化而來的OTC，只要其符合既定適應(yīng)證下OTC專論的全部要求，就不用再進(jìn)行新藥申請，只需要向FDA備案并取得藥品登記號(hào)，就可以上市銷售[9]。

1.3.2 適度放寬標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)產(chǎn)品創(chuàng)新 美國OTC專論并未寫明各類藥品的最終處方，而是僅對(duì)藥品的活性成分作出規(guī)范，非活性成分部分僅需證明這些成分是安全的且不影響最終產(chǎn)品的有效性檢驗(yàn)即可[10]。OTC專論在一定程度上放寬了OTC上市口徑，使得生產(chǎn)企業(yè)不僅可以快速上市簡單仿制類產(chǎn)品，還可以根據(jù)市場情況在口味、劑型等方面進(jìn)行部分改良創(chuàng)新，從而更好地滿足了消費(fèi)者多樣化的產(chǎn)品需求，也有利于降低行業(yè)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。

2 美國OTC專論的特點(diǎn)分析

美國OTC專論初期構(gòu)建將安全性和有效性視為唯一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)安全有效的追求可體現(xiàn)在形成過程、專論內(nèi)容、增補(bǔ)方式等多個(gè)方面，這為專論的形成奠定了良好基礎(chǔ)，并保障了上市產(chǎn)品質(zhì)量。隨著外部環(huán)境的發(fā)展變化，OTC專論在應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的同時(shí)也積極尋求變革，高效性和靈活性成為當(dāng)前OTC專論改革的重要目標(biāo)。

2.1 形成過程：漸進(jìn)式推進(jìn)，廣泛征求各方意見

OTC專論的形成過程是一個(gè)三階段層層推進(jìn)的公共規(guī)則制定過程，是在綜合監(jiān)管部門專家學(xué)者、醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、廣大消費(fèi)者等各利益相關(guān)主體的意見上對(duì)藥品安全有效標(biāo)準(zhǔn)作出科學(xué)決策的過程。OTC專論的建立過程詳見圖1。

整體來看，第一階段，F(xiàn)DA局長在美國聯(lián)邦政府公報(bào)（FR）上發(fā)布通知，收集目前已公布或未公布的藥品數(shù)據(jù)資料，并組織不同治療領(lǐng)域的顧問審查小組（Review panel）負(fù)責(zé)各自組內(nèi)的藥品評(píng)價(jià)工作。顧問審查小組會(huì)在詳細(xì)分析已有資料基礎(chǔ)上，以藥品活性成分及標(biāo)簽內(nèi)容作為研究重點(diǎn)，對(duì)其是否符合消費(fèi)者自我藥療的安全有效標(biāo)準(zhǔn)作出評(píng)判，并將結(jié)果上報(bào)給局長審核。審核通過后，局長將以建議制訂條例的進(jìn)一步通告（ANPR）的形式在FR上公布顧問審查小組的評(píng)價(jià)結(jié)果，并向公眾征求意見。第二階段，F(xiàn)DA基于小組結(jié)論、公眾意見以及可能獲得的新數(shù)據(jù)，再次對(duì)每類藥物中的活性成分進(jìn)行評(píng)價(jià)。本次結(jié)果FDA局長將以暫定最終專論（TFM）的形式在FR上公布，并給予有關(guān)各方一段時(shí)間來提交評(píng)論或數(shù)據(jù)以回應(yīng)機(jī)構(gòu)提案，必要時(shí)召開聽證會(huì)就爭議問題進(jìn)行討論。第三階段，局長對(duì)所有意見，包括所有新的資料和信息在內(nèi)的全部內(nèi)容進(jìn)行審查和考慮后，在FR上公布最終專論（FM）[11]。FM中確立了某類OTC或特定OTC產(chǎn)品被認(rèn)為是安全、有效、無標(biāo)注錯(cuò)誤的條件，可以作為藥品上市的重要依據(jù)。這種漸進(jìn)式審評(píng)方式最大程度上實(shí)現(xiàn)了藥品安全有效保障的需求，為后期OTC的快捷審評(píng)奠定了良好基礎(chǔ)。

2.2 專論內(nèi)容：要點(diǎn)突出，細(xì)化規(guī)范指導(dǎo)要求

美國OTC專論明確了在美國上市OTC可被認(rèn)為安全、有效、標(biāo)記正確的標(biāo)準(zhǔn)[12]。OTC專論內(nèi)容一般由4個(gè)部分組成：（1）總則條款（General provisions）;（2）活性成分（Active ingredients）;（3）標(biāo)簽（Labeling）;（4）檢驗(yàn)方法（Testing procedures）。其中活性成分和標(biāo)簽信息是OTC專論的要點(diǎn)，也是那些旨在通過OTC專論方式上市的OTC企業(yè)在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注的重要內(nèi)容。美國OTC專論內(nèi)容詳見表2。

就活性成分來看，OTC專論不僅列出了在規(guī)定濃度下，或在規(guī)定濃度范圍內(nèi)可以使用的藥品活性成分/活性成分組合的化學(xué)名稱，還對(duì)其在該治療領(lǐng)域下的濃度和劑量標(biāo)準(zhǔn)作出了明確規(guī)定。當(dāng)滿足濃度和劑量要求時(shí)，一個(gè)產(chǎn)品可由該部分所列出的任何一種活性成分或活性成分組合組成;關(guān)于標(biāo)簽部分，則從藥品身份說明（Statement of identity）、適應(yīng)證信息（Indications）、使用藥品前應(yīng)當(dāng)聲明的警告（Warnings）、有關(guān)服用間隔時(shí)間和劑量要求等使用說明（Directions），以及部分供專業(yè)人員使用的標(biāo)簽（Professional labeling）等方面進(jìn)行規(guī)范[13]。只有產(chǎn)品按照OTC專論的標(biāo)簽要求進(jìn)行標(biāo)示和說明，才能在滿足FDA對(duì)標(biāo)注無錯(cuò)誤規(guī)定的條件下順利上市。

2.3 增補(bǔ)方式：設(shè)立機(jī)制，嚴(yán)格規(guī)范增補(bǔ)條件

設(shè)立增補(bǔ)機(jī)制是為完善OTC專論體系而采取的進(jìn)一步措施。對(duì)于沒有列入OTC專論的活性成分、新適應(yīng)證或新劑型，可以通過提交公民請?jiān)笗蛞詺v時(shí)及覆蓋范圍申請（Time and extent applications，TEA）的方式向FDA提出申請，但是需要提交充足的安全有效證明作為依據(jù)。以TEA方式為例，其提供了一個(gè)將國外已具有多年銷售和使用經(jīng)驗(yàn)的OTC納入美國專論的途徑，根據(jù)要求，申請人需要提交有關(guān)藥物的基本信息、將該藥物作為OTC銷售的國家名單及相關(guān)信息、該藥物在這些國家的上市年限及銷售信息、將該藥物作為處方藥銷售的國家名單及相關(guān)信息、將該藥物從市場上取締或取消其OTC身份的國家名單及相關(guān)信息等，這些資料用于幫助判定所申報(bào)藥品是否具備OTC資格。評(píng)價(jià)通過后，申請人仍需提交該藥品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，監(jiān)管部門會(huì)在公開征集資料的基礎(chǔ)上評(píng)估該藥品是否可以被公認(rèn)為安全、有效、無標(biāo)注錯(cuò)誤，并進(jìn)一步?jīng)Q定是否修訂當(dāng)前OTC專論[4]。

2.4 應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)：簡化流程，增加審評(píng)資源投入

OTC專論制定過程是一項(xiàng)規(guī)模龐大、復(fù)雜的系統(tǒng)性工程，在當(dāng)前產(chǎn)品創(chuàng)新不斷發(fā)展的背景下，專論制度卻不斷面臨新的挑戰(zhàn)。受到審評(píng)工作龐大、審評(píng)過程復(fù)雜、審評(píng)資源有限的影響，專論無法實(shí)現(xiàn)及時(shí)修訂以應(yīng)對(duì)不斷變化的技術(shù)要求和新出現(xiàn)的安全問題，或適應(yīng)產(chǎn)品創(chuàng)新或市場變化的要求。初期為確保安全性和有效性制定的藥品審評(píng)制度已趨于陳舊，導(dǎo)致OTC專論規(guī)則制定時(shí)間過長;而在面對(duì)緊急安全問題時(shí)，僅能通過漫長的立法方式對(duì)OTC專論進(jìn)行修訂，缺乏時(shí)效性和靈活性。

對(duì)此FDA積極尋求變革，一方面著手簡化審評(píng)流程，另一方面和行業(yè)共同制定了“OTC專論使用者付費(fèi)計(jì)劃”，旨在解決FDA有限的資源問題。基于該付費(fèi)計(jì)劃，OTC制造商在提交使用OTC專論的命令請求后，需要支付額外的費(fèi)用以資助FDA進(jìn)行藥物審評(píng)活動(dòng)。這些資源投入將主要用于OTC專論審評(píng)績效評(píng)估、員工招聘培訓(xùn)、信息技術(shù)平臺(tái)開發(fā)等活動(dòng)，從而在保證藥品安全有效的前提下縮短審評(píng)時(shí)間，完善專論規(guī)則，提升專論制度的高效性和靈活性，以便更好應(yīng)對(duì)技術(shù)創(chuàng)新和安全問題[14]。

3 基于美國OTC專論對(duì)我國OTC注冊的思考

3.1 OTC專論對(duì)于OTC注冊審評(píng)的必要性

一般OTC上市有兩種途徑：一是通過新藥申請，二是以專論方式上市，這兩種方式互為補(bǔ)充。從功能性角度看，新藥申請主要用于審批含新活性成分、新劑型、新復(fù)方等具有一定安全性風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)新藥物，而OTC專論主要適合以仿制或輔料變更為主的安全性風(fēng)險(xiǎn)可控的產(chǎn)品。OTC分類審批使生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)自身情況合理選擇上市渠道，從而發(fā)揮分流作用，縮短審評(píng)時(shí)間。從資源利用角度看，OTC專論制度無需經(jīng)過復(fù)雜的注冊審批流程即可幫助大量符合要求的仿制藥產(chǎn)品快速上市，而監(jiān)管機(jī)構(gòu)也可將更多審評(píng)資源集中到新藥申請過程，優(yōu)化審評(píng)決策，實(shí)現(xiàn)資源的高效利用。從OTC特點(diǎn)來看，審核某個(gè)藥品是否可以作為OTC使用，是審核已有的資料和經(jīng)驗(yàn)，而不是重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)或研究[3]，而OTC專論正是對(duì)某些OTC已經(jīng)通過廣泛使用得到充分驗(yàn)證的安全性和有效性的系統(tǒng)總結(jié)，因此應(yīng)當(dāng)被納入OTC注冊體系。

當(dāng)前我國OTC的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和審批流程與處方藥一致。對(duì)仿制類或簡單創(chuàng)新的OTC而言，過于嚴(yán)苛的技術(shù)要求和繁瑣緩慢的審批程序不僅阻礙了藥品快速上市推廣，也增加了重復(fù)性審批工作，造成了資源浪費(fèi)，更不符合國際社會(huì)對(duì)OTC管理的一般認(rèn)知[15]，因此有必要借鑒國外經(jīng)驗(yàn)對(duì)OTC專論進(jìn)行深入研究。

3.2 當(dāng)前我國實(shí)施OTC專論所面臨的障礙

盡管理論上應(yīng)當(dāng)將OTC專論作為OTC注冊審評(píng)的一種方式，但在具體的構(gòu)建和實(shí)施過程中仍需結(jié)合本國國情謹(jǐn)慎對(duì)待。參比美國，其OTC專論的制定是伴隨著FDA對(duì)1962年以前上市藥品有效性再評(píng)價(jià)工作而展開的，完成了對(duì)當(dāng)時(shí)已上市的所有OTC的大規(guī)模質(zhì)量審評(píng)，可視為對(duì)美國OTC市場的一次全面“清洗”，具有徹底性和全面性。其產(chǎn)生既符合當(dāng)時(shí)監(jiān)管需要，又受惠于FDA豐富的審評(píng)資源，同時(shí)還有賴于監(jiān)管技術(shù)的保障。

相較之下，我國目前雖然存在對(duì)OTC專論的市場需求，也有人大代表、行業(yè)企業(yè)及行業(yè)協(xié)會(huì)提出借鑒國外經(jīng)驗(yàn)引入專論制度的重要性，但尚缺乏監(jiān)管層面指導(dǎo)。同時(shí)受限于有限的藥品審評(píng)資源，我國不能采取美國大規(guī)模激進(jìn)式的審評(píng)方式，否則長期投入方式將撕裂資源的整體協(xié)調(diào)性，為監(jiān)管帶來更多挑戰(zhàn)。此外，OTC專論制度可視為藥品注冊風(fēng)險(xiǎn)后移的一種管理方式，美國對(duì)符合專論的產(chǎn)品采取備案制且給予OTC制造商小部分創(chuàng)新權(quán)利，這需要通過后期不良反應(yīng)監(jiān)測來強(qiáng)化對(duì)前端的控制，但目前我國仿制藥市場魚龍混雜，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理體系仍有待進(jìn)一步完善，難以保證前端放權(quán)之后的產(chǎn)品質(zhì)量問題，尚不具備建設(shè)和實(shí)施OTC專論的條件。只有在優(yōu)化我國資源配置和基礎(chǔ)設(shè)施、結(jié)合本國OTC管理經(jīng)驗(yàn)和特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，OTC專論制度才能在我國有效實(shí)施。

4 對(duì)于我國實(shí)施OTC專論的幾點(diǎn)建議