北京市大興區(qū)人民醫(yī)院檢驗科(北京 102600)

尚大雷 陳書成

肺癌是當(dāng)今全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，對人類生命健康造成嚴(yán)重危險。相關(guān)統(tǒng)計顯示，2012年全球新增肺癌患者例數(shù)180萬左右，其中159萬人死亡[1]。中國肺癌例數(shù)占全球30%以上，發(fā)病率和病死率居于惡性腫瘤之首。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見類型，約80%患者均為NSCLC[2]。骨轉(zhuǎn)移是NSCLC的并發(fā)癥之一，治療療效差。目前，公認的NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移篩選方法為全身骨顯像，該方法具有簡便、安全、敏感度高等優(yōu)點，但并非骨轉(zhuǎn)移特異性診斷，所以存在誤診情況[3]。腫瘤標(biāo)志物對臨床篩選高風(fēng)險骨轉(zhuǎn)移患者有積極作用，其水平高低在診斷惡性腫瘤、腫瘤分型、治療及預(yù)后評估方面具有重要臨床價值[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，角蛋白片段19(Eytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)和癌胚抗原(Carbohydrate Antigen 125，CA125)水平高低與NSCLC病情密切相關(guān)，可作為肺癌骨轉(zhuǎn)移的監(jiān)測參考指標(biāo)[5]。本研究比較單光子發(fā)射型計算機斷層掃描(Single Photo Emission Computed Tomography，SPECT)全身骨顯像、CYFRA21-1、CA125單獨診斷及三者聯(lián)合診斷NSCLC骨轉(zhuǎn)移的價值，為早期NSCLC骨轉(zhuǎn)移診斷的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年3月～2018年7月在本院診治的原發(fā)性NSCLC患者106例為研究對象，其中男性65例，女性41例，年齡33～81歲，平均(58.31±7.93)歲，腺癌70例，鱗癌36例，伴骨轉(zhuǎn)移者62例，未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移44例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性NSCLC，均經(jīng)細胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診；(2)符合骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)住院期間進行SPECT骨顯像檢查，血清CYFRA21-1、CA125水平檢測；(4)無其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；(5)入組前未進行化療等其他治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有心、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾?。?2)妊娠或哺乳期婦女；(3)臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 SPECT全身骨顯像：采用Discovery VH雙探頭SPECT儀(GE公司，美國)進行檢查，掃描條件：能峰140KeV，掃描速度15～20cm/min，采集矩陣256×1024，窗寬20%?；颊呓?jīng)肘靜脈注射骨顯像劑99Tcm-MDP 800～1000Mbq后2小時內(nèi)飲水800～1000mL，然后進行全身骨顯像，患者取仰臥位，雙探頭同時采集前位和后位，從頭到足連續(xù)掃描。注意顯像前叮囑患者將尿液排進，以減少對骨盆顯像的干擾。

由2名經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用雙盲法閱片，當(dāng)意見不一致時，經(jīng)商討達成共識。根據(jù)Soloway分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，可將骨轉(zhuǎn)移疾病程度(The extend of disease，EOD)分為4級。未見異常為EOD0級，骨轉(zhuǎn)移病灶1～2個為EOD1級，EOD 0級3～5個為EOD2級，骨轉(zhuǎn)移病灶5個以上為EOD3級。

1.2.2 CYFRA21-1、CEA水平檢測：于SPECT全身骨顯像前1d采集患者清晨空腹靜脈血3～5mL，靜置30min，3000rpm離心10min，取上清待檢測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1、CEA水平，Cobase601型全自動生化分析儀和相關(guān)試劑均購自德國羅氏公司。CYFRA21-1＞3.3ng/mL視作陽性，CEA＞6.5ng/mL視作陽性。

1.3 數(shù)據(jù)分析CYFRA21-1、CEA水平用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用單因素方差分析，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析法，診斷價值采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析。各項數(shù)據(jù)差異性分析采用SPSS20.0軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同類型NSCLC骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率106例NSCLC患者中，確診為骨轉(zhuǎn)移者62例(占58.59%)，其中腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于鱗癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率(P＜0.05)，見表1。

2.2 SPECT全身骨顯像骨轉(zhuǎn)移分布情況62例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，骨轉(zhuǎn)移最常見于肋骨(占59.68%)，其次為脊柱(占51.61%)，詳見表2。

2.3 骨轉(zhuǎn)移分級與CYFRA21-1、CEA水平間的關(guān)系根據(jù)Soloway分級標(biāo)準(zhǔn)，EOD0、EOD1、EOD2、EOD3分別為5例、32例、15例和10例。CYFRA21-1、CEA水平隨著分級升高而升高。經(jīng)Spearman相關(guān)分析，CYFRA21-1、CEA水平與骨轉(zhuǎn)移分級呈正相關(guān)(r=0.317, r=0.574, P均＜0.05)。

表1 不同類型NSCLC骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較

表2 SPECT全身骨顯像骨轉(zhuǎn)移分布情況

表3 各骨轉(zhuǎn)移分級CYFRA21-1、CEA水平比較

表4 SPECT骨顯像、CYFRA21-1、CEA單獨診斷及聯(lián)合診斷效能比較

圖1 SPECT骨顯像、CYFRA21-1、CEA單獨診斷及聯(lián)合診斷ROC曲線

2.4 SPECT骨顯像、CYFRA21-1、CEA單獨診斷及聯(lián)合診斷效能比較經(jīng)ROC曲線分析，SPECT骨顯像聯(lián)合CYFRA21-1、CEA診斷曲線下面積(area under the curve，AUC)高于各單項檢查指標(biāo)，診斷價值最高，詳見表4。

3 討 論

NSCLC患者極易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，有研究顯示晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約50%，在NSCLC中又以腺癌骨轉(zhuǎn)移率最高(22.9%～64.91%)[8-9]。由于骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對手術(shù)切除治療肺癌療效造成了較大影響。所以在臨床工作中，及時發(fā)現(xiàn)患者是否伴有骨轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移特點具有重要臨床意義。

本研究中，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者比例占58.59%，其中腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于鱗癌，與李磊[10]等人研究結(jié)果一致。肺腺癌較易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的原因可能因為腺癌病灶主要集中在肺邊緣，早期無明顯臨床癥狀，大多患者確診時已發(fā)展為中晚期，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。而肺鱗癌病灶主要集中在肺中央，早期病灶生長于管腔，會引起阻塞性肺不張、阻塞性肺炎等癥狀，往往發(fā)現(xiàn)較早，及時入院治療避免骨轉(zhuǎn)移，所以首診肺鱗癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移情況較少[11]。本研究對骨轉(zhuǎn)移分布情況進行分析發(fā)現(xiàn)，肋骨轉(zhuǎn)移病例數(shù)最多，其次為脊柱?？紤]可能與以下原因有關(guān)：(1)肋骨和脊柱所占面積大，且數(shù)目多，所以受累幾率較大；(2)肋骨和脊柱距離原發(fā)病灶最近，易受到癌細胞直接侵[12]犯。

NSCLC的發(fā)生與CYFRA21-1、CEA水平高低密切相關(guān)。CYFRA21-1主要分布于腸上皮、肺泡上皮等單層上皮細胞中。正常情況下，CYFRA21-1含量低，在機體內(nèi)以寡糖形式存在，當(dāng)單層上皮細胞受外界因素影響發(fā)生凋亡時，細胞中碎片(含角蛋白)被降解為可溶性物質(zhì)，進入血液循環(huán)，使CYFRA21-1水平升高。CEA首次發(fā)現(xiàn)于胎兒腸中及結(jié)腸癌患者血清中，被認為是結(jié)直腸癌最佳腫瘤標(biāo)志物。其水平在乳腺癌、肺癌、胃癌等其他惡性腫瘤中也出現(xiàn)升高。王媛[13]等人在其研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌患者CEA濃度明顯高于良性肺腫瘤患者及健康者，具有一定診斷價值。Zhang L[14]等人指出肺腺癌CEA陽性水平與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CYFRA21-1、CEA水平與骨轉(zhuǎn)移分級呈正相關(guān)，CYFRA21-1、CEA水平越高，骨轉(zhuǎn)移分級程度越高，所以認為CYFRA21-1、CEA水平可一定程度預(yù)測NSCLC骨轉(zhuǎn)移趨勢，當(dāng)患者血清CYFRA21-1、CEA水平出現(xiàn)升高時，應(yīng)考慮可能伴有骨轉(zhuǎn)移。

SPECT骨顯像是篩選早期骨轉(zhuǎn)移病灶的可靠檢查手段。骨顯像劑99Tcm-MDP經(jīng)肘靜脈注射后進入血液循環(huán)達到全身骨骼中，與骨骼組織中無機物羥基磷灰石晶體或有機成分發(fā)生反應(yīng)，在骨組織中沉積，然后通過SPECT檢測骨骼內(nèi)顯像劑分布情況。當(dāng)骨的無機鹽更新代謝速度加快、局部血流灌注量增加、新骨形成及成骨細胞活躍時，與正常骨組織比較，該處骨骼能攝取更多99Tcm-MDP，SPECT圖像表現(xiàn)為異常放射性核素濃聚灶，即“熱”區(qū)；當(dāng)骨的無機鹽更新代謝速度減慢、局部血流灌注量減少、發(fā)生溶骨性病變時，與正常骨組織比較，該處骨骼能攝取較少99Tcm-MDP，SPECT 圖像表現(xiàn)為異常放射性核素缺損或稀疏，即“冷”區(qū)。骨骼未發(fā)生解剖形態(tài)學(xué)改變時，SPECT骨顯像便可探測到其功能代謝變化，當(dāng)骨質(zhì)破壞≥5% 時，SPECT骨顯像異常[15]。本研究結(jié)果顯示，SPECT骨顯像靈敏度和特異度分別為90.32%和81.81%，與柴華[16]等人研究中SPECT骨顯像靈敏度(91.02%)和特異度(85.98%)相似。SPECT骨顯像靈敏度較高，但仍存在漏診情況，原因可能如下：(1)高度浸潤的骨轉(zhuǎn)移瘤使骨髓受累或局部血流受阻，99Tcm-MDP無法進入；(2)NSCLC骨轉(zhuǎn)移主要為溶骨性病變，SPECT骨顯像對“冷”區(qū)檢出率低于“熱”區(qū)檢出率；(3)SPECT空間分辨率較低[17]。出現(xiàn)誤診較多的原因則主要因為99Tcm-MDP并非骨轉(zhuǎn)移瘤的特異性顯像劑，當(dāng)骨骼出現(xiàn)炎癥、退行性變、腫瘤或發(fā)生骨折、代謝性骨病時，均會使SPECT圖像呈現(xiàn)“熱”區(qū)，從而使SPECT骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移假陽性率升高，特異性降低[18]。本研究采用SPECT骨顯像與血清CYFRA21-1、CEA聯(lián)合診斷NSCLC骨轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示聯(lián)合診斷靈敏度、特異度分別為91.94%、86.36%，與各項單獨指標(biāo)診斷，靈敏度進一步提高，有效降低假陰性率。經(jīng)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷AUC最高，具有最高診斷價值。

綜上所述，SPECT骨顯像對NSCLC骨轉(zhuǎn)移診斷效能較高，可作為NSCLC骨轉(zhuǎn)移初篩的重要手段，當(dāng)與血清CYFRA21-1、CEA聯(lián)合診斷時，可彌補SPECT骨顯像特異性較低的缺陷，提高診斷準(zhǔn)確性，臨床診斷價值更高。