程靜 徐路 彭素瓊

食管靜脈曲張出血(esophageal varices hemorrhage，EVH)是肝硬化門靜脈高壓常見的嚴重并發(fā)癥，可加重肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)血管壓力，增加癌變風險[1]。胃鏡檢查是評估EVH的有效手段，但其具有侵入性且費用昂貴，導致臨床應用范圍有限[2]。多普勒超聲檢查和血生物化學標志物檢測屬于無創(chuàng)操作，能夠有效反映門靜脈壓力變化，準確預測EVH發(fā)生[3]。但目前國內(nèi)尚未見到關于肝血流超聲參數(shù)PVD、PV-CI等指標與外周血血管性血友病因子抗原(Von Willebrand factor antigen，vWF-Ag)檢測對肝硬化患者EVH進行聯(lián)合預測的相關研究。因此本研究就超聲參數(shù)聯(lián)合vWF-Ag共同預測肝硬化患者EVH的相關情況展開分析討論。

資料與方法

一、病例資料

選取2015年12月至2018年12月重慶市東南醫(yī)院就診并接受治療的肝硬化患者80例，男48例，女32例，年齡25 ～58歲，平均 (50.9 ± 5.2)歲。納入同期就診治療的肝硬化合并EVH患者80例，男50例，女30例，年齡23 ～60歲，平均 (51.2 ± 5.5)歲；其中輕度30例，中度28例，重度22例。納入標準：均為確診的肝硬化患者；確診的食管靜脈曲張患者；納入的受試對象閱讀并簽署了知情同意書，承諾且配合研究始終。排除標準：脾切除術患者，接受斷流手術者，病情危重的全身性疾病患者，凝血功能障礙者等；排除全部不配合或因主客觀原因不能配合研究始終的受試對象。同期健康體檢者80名，男49名，女31名，年齡24～59歲，平均為(49. 9 ± 5.9)歲。本研究已經(jīng)得到本院醫(yī)學倫理委員會批準。

二、研究方法

使用儀器型號為Logiq7 型彩色超聲診斷儀(美國GE公司)；檢測部位包括肝臟、門靜脈，對PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI水平進行測定；采集空腹靜脈血3 mL，采用ELISA完成相關指標測定，WF-Ag 測定試劑盒購自上海卡努生物科技有限公司。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、3組研究對象肝血流超聲參數(shù)及血清vWF-Ag水平

3組研究對象PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT及血清vWF-Ag水平差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其中PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT以及vWF-Ag水平肝硬化合并EVH組最高，而PVV、HVAT和IHCT最低。見表1。

表1 3組研究對象肝血流超聲參數(shù)及血清vWF-Ag水平比較(±s)

二、嚴重程度不同的肝硬化合并EVH患者超聲參數(shù)及血清vWF-Ag水平

輕度EVH組患者PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT水平以及vWF-Ag水平最低，中度EVH患者居中，重度EVH患者水平最高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。輕度EVH組患者PVV、HVAT和IHCT水平最高，中度EVH患者居中，重度EVH患者最低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 EVH嚴重程度不同的肝硬化患者超聲參數(shù)及血清vWF-Ag水平(±s)

三、肝硬化合并EVH患者血清vWF-Ag水平與肝血流超聲參數(shù)的相關性

肝硬化合并EVH患者血清vWF-Ag水平與PVD(r=0.752)、PV-CI(r=0.750)、HV-DI(r=0.761)、PVAT(r=0.738)呈正相關(P<0.05)，與PVV(r=-0.438)、HVAT(r=-0.441)、IHCT(r=-0.435)呈負相關(P<0.05)。

四、超聲參數(shù)聯(lián)合外周血vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的診斷效能

肝血流超聲參數(shù)HV-DI對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的診斷效能明顯優(yōu)于PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT (P<0.05)；HV-DI對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的診斷效能明顯優(yōu)于vWF-Ag(P<0.05)；各肝血流超聲參數(shù)聯(lián)合vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的診斷效能明顯優(yōu)于各指標單項檢測(P<0.05)。見圖1。

圖1 超聲參數(shù)聯(lián)合外周血vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的ROC曲線

討 論

肝臟是機體主要凝血因子合成和滅活的主要器官，對維持機體纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)的平衡有重要作用。當患者發(fā)生肝硬化后，肝臟功能的代償能力迅速衰退，進而發(fā)展成失代償期肝硬化[4,5]。肝硬化發(fā)生的原因很多, 大多數(shù)都是因為肝炎病毒感染引起[6-8]。各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導致多臟器功能衰竭而死亡[9]。在發(fā)病過程中，大量肝細胞出現(xiàn)損傷及壞死，肝功能明顯衰退，導致體內(nèi)凝血因子和蛋白質(zhì)合成減少，并影響維生素K的正常吸收，從而使機體內(nèi)抗凝和凝血功能紊亂[10,11]。

盡管在肝硬化門脈高壓的自然歷史、病理生理學和病因?qū)W等方面已經(jīng)取得了相當大的進展, 但由于靜脈曲張出血發(fā)生率尤其是復發(fā)性出血率仍然很高, 是臨床醫(yī)學中常見的急癥之一[12,13]。肝硬化患者中每年5%～15% 可發(fā)生不同程度的食管胃底靜脈曲張, 首次出血后6 周內(nèi)病死率可達20%,Child-pugh C 級患者食管胃底靜脈曲張出血的病死率高達30%～40%, 若未行預防措施, 1 年再出血率約60%, 病死率接近20%[14]。門靜脈系統(tǒng)壓力≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是形成食管胃底靜脈曲張的基礎[15,16]。盡早發(fā)現(xiàn)EVH對提升肝硬化患者生活質(zhì)量有重要意義。彩色多普勒超聲是臨床常用的肝病診斷影像輔助檢查方法，近年來該技術在門脈高壓評估中受到廣泛關注，由于門靜脈血流占供應肝臟血流量的75%，因此門脈高壓時PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI等都會發(fā)生相應改變[17]。本研究中肝硬化合并EVH組PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT顯著高于肝硬化組和對照組，PVV、HVAT、IHCT顯著低于肝硬化組和對照組，可能是隨著肝硬化進展，肝內(nèi)阻力增高，PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT增加，PVV、HVAT、IHCT減少，表明肝血流超聲參數(shù)能夠反映門靜脈高壓進展及其程度。

肝硬化發(fā)生時血管內(nèi)皮功能紊亂使肝內(nèi)血管張力增加是導致肝硬化門靜脈高壓形成的主要原因[18]，而vWF是反映肝內(nèi)血管內(nèi)皮功能紊亂的重要標志物，當血管破裂時vWF可與血小板膜GPⅠb-Ⅸ復合物及內(nèi)皮下膠原結合介導血小板粘附于膠原纖維上形成血栓以發(fā)揮止血作用[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，外周血中的vWF-Ag與病毒性肝炎患者門脈高壓及其并發(fā)癥發(fā)展有關[20]，與本研究結果相符。Pearson相關分析顯示，肝硬化合并EVH患者血清vWF-Ag水平與PVD、PV-CI、HV-DI、PVAT呈正相關，與PVV、HVAT、IHCT呈負相關，說明肝血流超聲參數(shù)與vWF-Ag可共同預測EVH的發(fā)生。其因可能是外周血vWF-Ag升高反映了肝硬化時肝內(nèi)組織血管內(nèi)皮功能紊亂的加劇，而肝內(nèi)組織血管內(nèi)皮功能紊亂會使肝內(nèi)血流微循環(huán)障礙，肝臟巨噬細胞激活，從而介導肝臟纖維化程度增加，造成肝結締組織增生，肝靜脈變細僵硬，導致肝靜脈順應性下降。分析超聲參數(shù)聯(lián)合外周血vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的診斷效能，結果顯示PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI聯(lián)合vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血的診斷效能明顯優(yōu)于各指標單項檢測。充分提示肝血流超聲參數(shù)聯(lián)合外周血vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血一定預測價值，便于早期發(fā)現(xiàn)高危出血及時干預。

綜上所述，肝血流超聲參數(shù)PVD、PV-CI、PVAT、PVV、HVAT、IHCT、HV-DI聯(lián)合外周血vWF-Ag對肝硬化患者食管靜脈曲張出血一定預測價值，可作為肝硬化前期預防食管靜脈曲張出血的檢測指標，建議臨床應用推廣。但本研究納入肝硬化患者病因不一致，有待進一步在不同肝硬化原因中驗證上述參數(shù)的診斷效能。