汪雪芬 周張青 楊歡歡 田芳 王聰飛 崔龔臻 鄭小豐 劉澗 李惠莉

2019年12月以來(lái)，湖北省武漢市暴發(fā)了新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），這是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的疾病。COVID-19是一種急性呼吸道傳染病，對(duì)公共衛(wèi)生造成了重大威脅[1]。COVID-19起病急，傳染性強(qiáng)，病情復(fù)雜，并可引起肺外多器官損害。目前針對(duì)該疾病無(wú)特效治療藥物。本研究分析COVID-19患者腎臟、心臟等肺外器官的損害及外周血指標(biāo)變化特點(diǎn)，探討其臨床意義，以其為疾病治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 以2020年1月23日至2020年2月24日在本院確診住院的COVID-19患者為研究對(duì)象，排除入院時(shí)已有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者及嚴(yán)重肺外器官損害患者，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的出院患者72例。其中男32例，女40例；年齡 10～88（44.01±15.00）歲。有基礎(chǔ)疾病者 19 例，其中高血壓10例，慢性肝病4例，糖尿病2例，精神疾病2例，冠心病1例，白塞病1例，關(guān)節(jié)疾病1例，甲狀腺功能減退癥1例，其中合并2種以上慢性疾病3例。參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第六版）[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行疾病分型。（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)檢查未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；（3）重型：符合下列任何一條：①呼吸急促，呼吸頻率≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，經(jīng)皮血氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓/吸氧濃度≤300mmHg（1mmHg=0.133kPa）；④肺部影像學(xué)檢查提示24～48h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%。（4）危重型：符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)治療。由于本院未收治危重型患者，故本文未討論危重型患者情況。本組患者中輕型7例，普通型47例，重型18例。

1.2 方法 回顧本組患者的一般資料、治療初期（1周內(nèi)）的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。一般資料包括基礎(chǔ)疾病、性別、年齡、身高、體重等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、血清淀粉樣蛋白A、快速C反應(yīng)蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、空腹血糖等。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較輕型、普通型、重型患者的一般情況，外周血指標(biāo)，腎臟、心臟損害情況及其他系統(tǒng)損害情況，并分析與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)的指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，多組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Scheffe法檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，多組比較采用 Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)，兩兩比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法。采用logistic回歸分析與病情嚴(yán)重程度相關(guān)的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕型、普通型、重型患者一般情況比較 重型患者有基礎(chǔ)疾病的比例明顯高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。重型患者≥60歲的比例明顯高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者性別、身高、體重及體重指數(shù)（BMI）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 輕型、普通型、重型患者外周血指標(biāo)比較 重型患者血清淀粉樣蛋白A及快速C反應(yīng)蛋白水平均明顯高于普通型、輕型患者（均P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 輕型、普通型、重型患者腎臟損害情況比較 重型患者尿蛋白陽(yáng)性率明顯高于普通型、輕型患者（P＜0.05），尿素氮水平明顯高于普通型患者（P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者血肌酐、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 輕型、普通型、重型患者心臟損害情況比較 重型患者乳酸脫氫酶水平高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。輕型、普通型、重型患者肌酸激酶、肌酸激酶同工酶比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表1 輕型、普通型、重型患者一般情況比較

2.5 輕型、普通型、重型患者其他系統(tǒng)損害情況比較重型患者白蛋白水平低于普通型、輕型患者（P＜0.05），空腹血糖高于普通型、輕型患者（P＜0.05）。共有17例患者肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶水平超出正常值上限），但輕型、普通型、重型患者肝功能指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見(jiàn)表 5。

2.6 與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)指標(biāo)的logistic回歸分析結(jié)果 以COVID-19患者的分型作為因變量，對(duì)單因素分析有意義的指標(biāo)進(jìn)一步回歸分析，對(duì)年齡、血清淀粉樣蛋白A、快速C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、白蛋白、空腹血糖進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)白蛋白水平是影響病情嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)（OR=0.818，95%CI：0.672～0.995，P＜0.05），其余指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

COVID-19是一種新出現(xiàn)的以肺實(shí)質(zhì)和（或）間質(zhì)為主要侵襲部位的多臟器損害的急性傳染病。該病以急性呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，同時(shí)可累及肺外等多器官損傷，部分伴有肝酶、乳酸脫氫酶、心肌酶升高，腎功能異常等表現(xiàn)[2]，對(duì)患者的預(yù)后有十分重要的影響。SARSCoV-2和 SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。2003年SARS研究曾報(bào)道高齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高、乳酸脫氫酶水平高是不良轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在本研究中，也初步發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似規(guī)律。

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中提示人群普遍易感，本研究也發(fā)現(xiàn)了各年齡段均有發(fā)病人群。本研究顯示，年齡是影響患者疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)，重型患者≥60歲的比例（38.89%）明顯比輕型（0.00%）、普通型（8.51%）患者高，說(shuō)明老年人更易進(jìn)展為重型肺炎。同時(shí)，重型患者中有基礎(chǔ)疾病的比例（50.00%）明顯比普通型（19.14%）及輕型（0.00%）高，有基礎(chǔ)疾病患者更易進(jìn)展為重型肺炎。這提示在COVID-19治療中，臨床要更加關(guān)注老年及有基礎(chǔ)疾病的患者。

本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的白細(xì)胞普遍不高；重型患者白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比例有升高趨勢(shì)，淋巴細(xì)胞比例在重癥患者中下降明顯。在SARS患者中發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞中存在病毒顆粒，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)降低可能是由于病毒在淋巴細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并損傷淋巴細(xì)胞[3]。COVID-19的淋巴細(xì)胞明顯下降可能有類(lèi)似原因。而重型患者白細(xì)胞升高可能與使用較大劑量激素后的白細(xì)胞趨化作用有關(guān)。除此之外，部分重癥患者需要使用激素或抗菌藥物，需要排除合并細(xì)菌或真菌感染。本研究還發(fā)現(xiàn)重型患者的血清淀粉樣蛋白A與快速C反應(yīng)蛋白明顯比普通型、輕型患者高，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清淀粉樣蛋白A與快速C反應(yīng)蛋白升高可能也提示COVID-19患者存在病情加重風(fēng)險(xiǎn)。

表2 輕型、普通型、重型患者外周血指標(biāo)比較

表3 輕型、普通型、重型患者腎臟損害情況比較

表4 輕型、普通型、重型患者心臟損害情況比較（U/L）

表5 輕型、普通型、重型患者其他系統(tǒng)損害情況比較

SARS-CoV-2感染后引起的急性腎功能損傷并不少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為腎小管損傷，既往在SARS-CoV及MERS-CoV研究中均有報(bào)道[4]，在COVID-19研究中也有類(lèi)似報(bào)道。早期研究中，COVID-19患者有不同程度的急性腎功能損傷，其發(fā)生率為0.5%～3.6%[5-6]，蛋白尿發(fā)生率為44%～64%，血肌酐升高率為14%[7]，尿素氮升高率為27%[8]，上述數(shù)據(jù)存在一定差異。本研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者尿蛋白的陽(yáng)性率為56.94%（41/72），并進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)輕型、普通型、重型患者的尿素氮水平及尿蛋白陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且重型患者尿素氮水平和尿蛋白陽(yáng)性率最高。目前COVID-19所致腎臟損傷機(jī)制仍不明確，可能與病毒感染直接介導(dǎo)或者異常免疫反應(yīng)釋放的細(xì)胞因子和其他間接因素引起有關(guān)[4]，具體有待于進(jìn)一步研究。

在最近的138例COVID-19患者研究中，有7.2%患者發(fā)生了急性心臟損傷[6]。在本研究中，輕型、普通型、重型患者的乳酸脫氫酶水平逐漸上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然不同型患者肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但指標(biāo)均呈上升趨勢(shì)，有待大樣本分析。而乳酸脫氫酶的異常升高，可能與該病導(dǎo)致的大面積肺損害有關(guān)。SARS-CoV-2可能與SARS病毒類(lèi)似，可以經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體感染細(xì)胞。當(dāng)ACE2受體表達(dá)下降，相應(yīng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)心血管保護(hù)作用將會(huì)減弱。所以，COVID-19患者心肌損害可能與病毒的直接細(xì)胞毒性反應(yīng)相關(guān)。

目前，多項(xiàng)研究提示COVID-19患者存在不同程度的肝損傷[9]。Huang等[10]在Lancet報(bào)道稱(chēng)COVID-19患者的肝損傷多以繼發(fā)性肝功能損傷為主，首發(fā)表現(xiàn)少見(jiàn)，這和SARS引起的肝損傷情況不同。本研究中有17例患者的肝功能異常，但不同型患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明患者的肝損害和病情輕重?zé)o相關(guān)性，其原因可能與藥物等引起的繼發(fā)性肝損害相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平隨病情加重下降明顯，進(jìn)一步logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平下降，病情加重的風(fēng)險(xiǎn)增加。白蛋白水平是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。白蛋白水平下降可能與病毒感染導(dǎo)致的消耗狀態(tài)、腎損傷尿蛋白的漏出、肝酶升高導(dǎo)致蛋白合成能力下降等有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)隨著病情的加重，患者血糖水平明顯升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者的空腹血糖升高原因除了使用激素之外，是否和COVID-19導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)及胰島功能受損有關(guān)有待進(jìn)一步考究。

綜上所述，目前關(guān)于COVID-19發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。病情輕重與年齡、基礎(chǔ)疾病、乳酸脫氫酶、空腹血糖、血清淀粉樣蛋白A、快速C反應(yīng)蛋白、尿素氮、尿蛋白、白蛋白水平有關(guān)。老年人、有基礎(chǔ)疾病、血清淀粉樣蛋白A升高、快速C反應(yīng)蛋白升高、白蛋白水平低是COVID-19病情加重的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。COVID-19患者隨著病情加重，可能會(huì)出現(xiàn)腎臟、心臟損傷加重，空腹血糖升高?；颊吒喂δ軗p傷和病情輕重暫無(wú)相關(guān)性，不過(guò)有待更大樣本量研究驗(yàn)證。